[发明专利]胆管癌的治疗

说明书

本公开提供治疗胆管癌，如胆管上皮癌的方法，其是通过给予治疗有效量的式(I)化合物，具体地说，瓦尼替尼(Varlitinib)，其对映异构体或其中任一种的医药学上可接受的盐。

技术领域

本公开涉及一种疗法，例如单药疗法或包含用于治疗胆部癌症(如胆管上皮癌)的I型酪氨酸激酶抑制剂的组合疗法。

背景技术

存在许多难以治疗的癌症，并且虽然可获得疗法，但似乎存在或即将存在对疗法的一定程度的耐药性。原发性耐药性可能存在于从一开始就对治疗没有反应的癌症中。继发性或获得性耐药性也经常发生，这意味着患者似乎有反应的疗法在某一时间失去其功效。

存在许多耐药性的原因，例如一些癌症在晚期被发现和/或仅仅对治疗没有反应。

癌症避免疗法的治疗作用的机制包括(但不限于)：

i)使癌症不容易受治疗影响的突变(例如疗法的作用位点的突变)，

ii)例如通过对羟乙基化将药物主动输送出肿瘤，

iii)建立物理防御，例如抑制某些免疫反应的基质，以及

iv)某些癌症发展出用于修复由一些抗癌疗法造成的损害的路径。

肿瘤异质性也可能促进耐药性，其中细胞的小亚群可能获得或随机已经具有使其在选择性药物压力下出现的一些特征。这是许多癌症患者面临的问题，并且显然限制了有效的治疗替代方案且使预后恶化。

癌症疗法指南描述所建议的疗法序列和序列形式，使得如果患者对第一疗法(“第一线”)显示疾病进程，那么建议后续疗法(“第二线”)等。这些疗法建议是基于可获得的科学数据和经验，并且说明对一种疗法的耐药性并不排除另一种疗法可能有效和延长寿命或缩小肿瘤。在晚期，癌症不起反应且不再存在疗途径，并且因此判定为完全疗法顽抗性，除非可以发现有效的新疗法。

胆管上皮癌是原发性和继发性耐药性的主要实例，并且除非原发性肿瘤和任何癌转移都能完全切除(手术去除)，否则被视为不可治愈的并且快速致命的恶性肿瘤。除手术以外，胆管上皮癌没有治愈性治疗。不幸的是，大多数患者患有晚期疾病，在诊断时不能手术。通常通过化疗、放疗和其他缓解性护理措施来治疗胆管上皮癌患者，但从未治愈过。在切除明显成功(或几乎成功)的情况下，这些也被用作辅助疗法(即手术后)。

在西半球，胆管上皮癌是一种相对罕见的肿瘤，被归类为腺癌(形成腺体或分泌大量粘蛋白的癌症)。其在西方世界每年发病率为每100,000人1-2例。然而，在过去的几十年里，胆管上皮癌的发病率在世界范围内一直在升高。此外，亚洲国家的发病率更高，在亚洲国家被视为一个重大问题。

因此，存在对可以解决缺乏用于胆部癌症患者的有效治疗选择方案问题的经改善的疗法的巨大临床需要。

(R)-N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基甲氧基)-苯基]-N6-(4-甲基-4,5,-二氢-噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺(WO 2005/016346中公开的瓦尼替尼(Varlitinib)实例52)是一种小分子泛-HER抑制剂。其已经在胃癌患者的I期临床试验中作为单药疗法进行测试。先前曾接受一轮或多轮化疗失败且符合曲妥珠单抗(trastuzumab)条件的23名患者每天口服两次(BID)500mg瓦尼替尼作为单药疗法持续28天。使用免疫组织化学分析治疗之前和之后的肿瘤活体组织切片。临床活性的迹象包括负责细胞增殖的信号传导路径下调，以及在共同表达EGFR和HER2或HER2扩增的胃肿瘤中细胞存活和细胞增殖的减少。

在其它未公开的临床研究中，向一些先前接受在某一阶段失效的若干线疗法的胆管上皮癌患者提供瓦尼替尼单药疗法或瓦尼替尼与化疗的组合。瓦尼替尼单药疗法/组合疗法在这些患者中显示出人意料的功效水平。此外，瓦尼替尼似乎在胆管癌中有效并且能够克服原发性和继发性耐药性。

发明内容