[发明专利]用于治疗肿瘤性皮肤疾病的瑞喹莫特局部可注射组合物

说明书

公开了用于治疗病毒性皮肤疾病、癌前和癌性皮肤疾病和其他肿瘤的组合物和方法。

优先权声明

本申请要求于2016年6月30日提交的美国临时申请号62/186,931的优先权，如同全文阐述，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及皮肤病学和肿瘤学领域。更具体地，本发明提供了用于治疗非癌性皮肤病变、癌前皮肤病变、皮肤和其它组织的原发性和转移性肿瘤的含有瑞喹莫特的组合物。

背景技术

整篇说明书中引用了若干出版物和专利文献，以描述本发明所属领域的状态。如同全文阐述，这些引用中的每一个均都通过引用并入本文。

皮肤癌是最常见的癌症诊断，其中非黑色素瘤皮肤癌、基底细胞癌和鳞状细胞癌是常见的类型。非黑色素瘤皮肤癌最常通过手术切除治疗。由于治疗效果有限、成本较高，非手术治疗仅用于少数患者。全球皮肤癌相关死亡人数中，黑色素瘤排名第一。黑色素瘤是男性第五大常见癌症，是女性第六大常见癌症。它是25-29岁年轻人最常见的癌症形式，尤其是年轻女性。原位黑色素瘤是黑色素瘤的最早期阶段。癌细胞仅位于皮肤顶层(表皮层)，也是癌症发展的起点。通过治愈原位黑色素瘤，可以防止浸润性黑色素瘤的发生。作为辅助治疗或手术的替代治疗，许多用于治疗局部皮肤黑色素瘤的疗法已经被研究过了。

癌前皮肤病变比恶性病变更常见。这些癌前病变是皮肤变化的指征，它尚不是癌症，但随着时间的推移可能演变成癌症。癌前色素性病变，包括非典型黑色素细胞病变、非典型黑色素细胞增生和非典型表皮内黑色素细胞表现出高增殖(proliferation)水平。其中一些病变被认为有可能发展成为黑色素瘤。病变的分类通常基于对病变的目测或病理检查。为了预防或抑制恶变的进程，迫切需要针对这种癌前病变的新型治疗方案。

与皮肤类似，膀胱内层表皮也具有癌性转化的可能。早期膀胱癌又称为浅表性膀胱癌或非肌层浸润性膀胱癌。这意味着癌细胞只位于膀胱的内层表皮。在CIS(原位癌)中，癌细胞仍然只存在于膀胱表皮内层中。癌细胞呈扁平片状，类似于苔藓。CIS可成片出现于整个膀胱内层，且细胞明显异常。此种癌症表现与播散至膀胱深层的高风险相关。早期膀胱癌可通过膀胱内施用BCG疫苗治疗。通过治愈CIS，能阻止进一步浸润性癌症的发生。然而，目前用于早期膀胱癌的非手术疗法非常有限。

当癌性病变继续发展时，其可能发生转移，除手术之外，还可以联合化学治疗、放射治疗和免疫治疗。

瑞喹莫特(Resiquimod)是与咪喹莫特结构相关的咪唑并喹啉家族的一员，是一种免疫应答调节剂，作为Toll样受体7和8的激动剂。然而，由于咪喹莫特仅通过toll样受体7(TLR7)传导信号，因此瑞喹莫特与咪喹莫特截然不同。咪喹莫特已被FDA批准用于治疗多种皮肤病。与咪喹莫特相比，瑞喹莫特是一种更有效的IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IL-12诱导剂。虽然瑞喹莫特在活化T细胞方面已体现出比咪喹莫特强10-100倍的效果，但它尚未被FDA批准用于临床。已显示，瑞喹莫特能促进外源抗原的交叉呈递，使其在动物模型中有效诱导抗原特异性CD8⁺T细胞应答。动物研究的结果证实了瑞喹莫特激活树突细胞的能力，包括诱导免疫细胞局部活化、刺激促炎细胞因子产生和增强树突细胞抗原呈递的能力，从而激活有效的细胞应答。瑞喹莫特在淋巴瘤模型中，瑞喹莫特的全身给药联合放疗能引发持久的抗肿瘤免疫应答(Dovedi SJ 2013,Blood 121(2):251-9.)。瑞喹莫特已用于临床试验治疗光化性角化病、皮肤T细胞淋巴瘤和单纯疱疹病毒，临床结果不尽相同。其它现有技术中，瑞喹莫特被用作疫苗佐剂施来治疗各种疾病，包括转移性黑色素瘤，得到了不尽相同的结果。瑞喹莫特已作为NY-ESO-1蛋白疫苗的疫苗佐剂用于治疗黑色素瘤(Sabado RLCancer Immunol Res.2015)。