[发明专利]由7-氨基头孢烷酸(7-ACA)制备头孢洛扎的方法

说明书

本发明涉及一种由7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)开始合成和纯化头孢洛扎和中间体的高度聚敛性方法。

本发明涉及由7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanic acid,7-ACA) 开始合成和纯化头孢洛扎(ceftolozane)和中间体的高度聚敛性方法。

头孢洛扎(FR264205)是一种抗菌剂，属于头孢菌素抗生素家族。 它也被称为头孢类抗生素。FDA于2014年批准了头孢洛扎与三 唑巴坦组合用于治疗泌尿道和腹腔内感染。在上市产品中含有硫 酸头孢洛扎，其如下式所描述：

WO 2004/039814中公开了两种生产头孢类化合物的方法。在第一个方 法中，头孢类核心结构首先与噻二唑结构(7-侧链)反应，随后引入吡唑结构。 第二个方法涉及相反的反应序列，其中头孢类核心结构首先与吡唑结构反 应，随后引入噻二唑结构。在WO 2004/039814的实验部分的所有实施例 中，均使用了第一个策略。

因此，WO 2004/039814的制备例1和2以及实施例1公开了用二苯甲 基保护的头孢菌素衍生物作为头孢类核心结构的头孢洛扎合成。将7-侧链 活化为酰氯，在Boc保护后与头孢类核心的氨基官能团偶联。头孢洛扎的 最终装配、取代的吡唑结构的引入和整体脱保护以低收率完成(～5％，关于 纯化，见下文)：

在WO 2004/039814的制备例7和实施例2中，吡唑侧链也与已携带 噻二唑结构的头孢类核心偶联。这里使用了三苯甲基保护形式的吡唑侧链， 用三甲基硅烷基保护头孢菌素衍生物的噻二唑结构的氨基官能团，然后进 行吡唑偶联。整体脱保护，以低收率得到头孢洛扎(关于纯化，见下文)：

在WO 2004/039814的实施例7中也描述了粗品头孢洛扎的纯化以生产 硫酸头孢洛扎：

在WO 2004/039814的替代合成中(制备例48)，将7-侧链原位活化为混 合酸酐，随后与对甲氧基苄基(PMB)保护的头孢菌素衍生物(GCL)偶联。 然后用1,3-双(三甲基硅烷基)脲(BSU)对噻二唑结构进行三甲基硅烷基 (TMS)保护，通过其三苯甲基保护形式(见上文)引入吡唑侧链(WO 2004/039814的实施例26)。在进行大量纯化步骤后，以低收率得到硫酸头 孢洛扎。Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,4849的方案2中也描绘了相同的 总反应序列，其从GCL开始，显示更高的收率，但未给出实验详情：

因此，WO 2004/039814中所有示例性合成方法均依赖于吡唑结构与已 携带噻二唑结构的头孢类核心的偶联。对于所有所述的硫酸头孢洛扎制备， 得到的收率低且必须进行大量纯化步骤(2×Diaion HP-20柱,制备型 RP-HPLC,沉淀,2次过滤)，限制了这些方法在工业规模生产中的应用。

与WO 2004/039814的所有实施例不同，在WO 2014/152763中，头孢 洛扎被如下组装：首先将吡唑侧链与PMB保护的头孢类核心结构偶联，然 后偶联7-侧链。公开了用水杨醛亚胺头孢菌素衍生物作为起始物料的头孢 洛扎合成。通过其三苯甲基保护形式引入吡唑侧链。随后将7-侧脸活化为 甲磺酸酐，与水杨醛亚胺吡唑中间体偶联。使用三氟乙酸和苯甲醚整体脱 保护并纯化，得到头孢洛扎TFA盐，然后改变阴离子，得到硫酸头孢洛扎。 对于纯化，WO 2014/152763中必须使用RP-HPLC，限制了该方法在工业 规模生产中的应用。此外，在WO 2014/152763中，最后一个步骤未给出收 率。重复WO 2014/152763，得到了7-侧链偶联的收率，其比WO 2014/152763 中给出的收率低得多，整体脱保护步骤的收率(WO2014/152763中未给出 该收率)非常低(～15％)(关于重复时得到的收率，参见对比例；其中也描绘 了WO 2014/152763的合成方案)。