[发明专利]1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用

说明书

提供了一种具有式(I)结构的1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用。该式(I)化合物可用于原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关神经性疾病药物的开发，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物开发领域，具体涉及1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用。

背景技术

神经性疼痛是一种由神经系统原发损害或功能障碍引起的慢性疼痛疾病，多种不同的损伤，如外伤、神经损伤或感染等疾病都可引起神经性疼痛。最常见的神经性疼痛类型包括糖尿病性神经痛(DNP)、带状疱疹后遗神经痛(PHN和艾滋病相关的神经性疼痛。与继发性(损伤性疼痛)相反，神经性疼痛可能在外伤发生后数天，甚至数月后发生，常常为慢性疼痛，其特征是痛觉过敏，感官对刺激过度敏感，异常性疼痛和自发性灼痛。目前神经性疼痛的治疗药物主要包括抗惊厥药，抗抑郁药，麻醉性镇痛药和局部麻醉药。标准治疗药物如辉瑞公司的抗惊厥药物Lyrica(普瑞巴林)。这些药物能够有效治疗伤害感受性疼痛，但是对神经性疼痛的治疗非常有限，而且伴随有严重的副作用，包括认知改变，镇静作用，恶心以及产生耐药性和依赖性。因此，需要提供一种能够有效治疗和预防神经性疼痛且副作用较小的药物。神经性疼的病理机制还不是很清楚，研究认为伤害性感受器和脊髓背角的敏感化交互作用可能就是神经性疼痛产生的基础。

肾素-血管紧张素系统(RAS)不仅存在于循环中，而且存在于许多组织器官如心血管、肾、脑中，并通过自分泌和旁分泌发挥作用。RAS通过血管紧张素II(AngII)与血管紧张素受体结合产生生物学效应。目前已明确的主要有血管紧张素II受体I型受体(AT1)，血管紧张素II受体II型受体(AT2)。AT1广泛分布于几乎所有的组织器官。AT2主要分布于胚胎组织、未成熟脑组织，成年正常组织较少分布，但是组织损伤后，其表达升高。在神经性疼痛的动物模型和病人研究发现，其体内AngII，AngII受体AT2表达升高，而且，AT2的经常跟疼痛信号分子(如substance P，TRPV1)共表达。研究发现，小鼠脑组织血管紧张素II受体激活后可对抗吗啡的镇痛作用；延髓尾端腹外侧区血管紧张素II受体激活后可引起痛觉过敏，给予血管紧张素II受体拮抗剂可减轻这种痛觉过敏。EMA401，由澳大利亚生物医药公司Spinifex公司研究开发，是一种高选择性血管紧张素II受体2拮抗剂，最早公开于US5246943，目前处于临床II期实验，现有研究表明该药物具有较好镇痛作用，尤其对包括糖尿病性神经痛(DNP)、带状疱疹后遗神经痛(PHN)等神经性疼痛治疗效果显著。

发明内容

发明人在研究过程中发现了一类具有式(I)结构的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用。该系列化合物具有治疗、预防或缓解神经病或神经性疼痛方面的活性，可应用于原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关神经性疾病药物的开发，具有广阔的应用前景。

本发明一方面提供了一种具有如下式(I)结构的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，

其中：