[发明专利]用于治疗偏头痛的包含舒马曲坦的药物组合物

说明书

优先权

本申请要求于2016年1月29日提交的美国第15/011,357号专利申请和2015年8月5日提交的印度第4076/CHE/2015号专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗人类患者的偏头痛或丛集性头痛的组合物和方法。

背景技术

偏头痛是一种常见的神经疾病，其极大地影响了生活质量并增加了工作困扰(disruption)。平均分别6％和17％男性和女性患有偏头痛。偏头痛的原因尚不确定，但可能是血管和/或神经机能障碍的结果。

舒马曲坦已经被批准用于治疗偏头痛，并且可以以各种剂型购得，例如皮下注射剂、口服片剂和鼻腔喷雾剂，并以不同的标示剂量(6-100mg)销售。舒马曲坦是5-羟色胺1型受体激动剂，其对颈动脉系统具有选择性的但非均匀的作用以缓解偏头痛。现有的解释偏头痛病因的理论认为，症状是由于局部颅内血管舒张和/或通过三叉神经系统中的神经末梢释放感觉神经肽(包括P物质和降钙素基因相关肽)而引起的。用于治疗偏头痛的舒马曲坦的治疗活性被认为是由于对颅内血管(包括动静脉吻合)和三叉神经系统的感觉神经上的5-HT 1B/1D受体的激动剂作用，其导致颅内血管收缩和促炎性神经肽释放的抑制注射标记，2012年10月)。

经批准的用于偏头痛(具有或不具有先兆(aura))的急性治疗的皮下注射产品可以以4mg/0.5mL和6mg/0.5mL的浓度作为与自动注射笔一起使用的单剂量预填充注射器(PFS)( STATdose,NDA 020080)以及作为用于SC注射的6mg/0.5mL的单剂量小瓶购得。

这些可用的皮下注射舒马曲坦产品具有中度至重度的副作用。为了降低副作用的发生率并增加患者对舒马曲坦疗法的依从性，始终存在对更新的标示剂量的舒马曲坦皮下注射产品的需求。

发明内容

本文公开的一些实施方案提供了治疗有需要的患者的偏头痛或丛集性头痛的方法，该方法包括：向患者皮下施用组合物，该组合物包含相当于3mg舒马曲坦基本成分的量的舒马曲坦水溶液或其药学上可接受的盐的水溶液和使所述溶液的重量渗透摩尔浓度维持在275-315mOsm/kg之间的量的氯化钠；其中所述舒马曲坦和氯化钠以约0.80:1.00至约1.40:1.00的比例存在；其中所述组合物的pH约为4.2-5.3；以及其中向患者皮下施用所述组合物导致由以下血浆特征中的至少一种表征的全身性暴露：a.约35ng/ml至约57ng/ml的C_最大值；b.约30ng.hr/ml至约50ng.hr/ml的AUC_0-2；c.约43ng.hr/ml至约70ng.hr/ml的AUC_0-无穷大。

在一些实施方案中，该方法包括测量患者的体重指数(BMI)。在一些实施方案中，与BMI大于或等于约26的患者相比，在BMI小于约26的患者中皮下施用导致的全身性暴露更大。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，皮下施用导致的全身性暴露大于等效剂量的商购的舒马曲坦所实现的全身性暴露。在一些实施方案中，商购的舒马曲坦的等效剂量(3mg)为以商标名销售的6mg舒马曲坦皮下注射剂的一半。在一些实施方案中，皮下施用在白人患者中导致的全身性暴露高于在非白人患者中导致的全身性暴露。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，皮下施用导致的C_最大值大于50ng/ml。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，皮下施用导致的AUC_0-2大于40ng.hr/ml。在一些实施方案中，在BMI小于约26的患者中，皮下施用导致的AUC_0-无穷大大于60ng.hr/ml。