[发明专利]用于合成瑞维达韦的方法

说明书

公开了用于合成瑞维达韦的方法和可用于其制备中的中间体。

说明书

本发明涉及用于合成瑞维达韦(ravidasvir)的方法和可用于其制备中的中间体。

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的传染病，它首先影响肝脏。感染通常是无症状的，但其慢性化可导致肝脏瘢痕形成，且最终导致肝硬化，这通常在多年后导致明显结果。在一些情况下，在肝功能衰竭、肝癌、食管脉管曲张和胃脉管曲张中可能发生肝硬化。HCV主要通过直接接触感染的血液而传播，通常归因于使用静脉内药物、位消毒的医疗器械和输血。

丙型肝炎病毒在患有它的人中导致50-80％慢性感染，其中约40-80％被治疗。一般而言，对具有病毒引起的肝脏改变的患者推荐药物治疗；参考治疗是聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的组合，其在24或48周的期限内服用，视HCV病毒的基因型而定。注意到，这种疗法导致50-60％的病例得到改善。在较难治疗的表型中，这两种药物由波普瑞韦(boceprevir)和替拉瑞韦支持，治愈率从40％提高到70％。治疗的副作用是频繁的，一半的患者感到流感样症状，而三分之一的患者具有情绪问题。此外，前六个月期间进行的治疗比丙型肝炎变成慢性时更有效。

瑞维达韦，一种可用于治疗丙型肝炎的药物，是WO 2011/149856(PresidioPharmaceuticals Inc.)中公开的式(I)的化合物

WO 2011/149856公开了如下方案1、2、3和4中报道的用于合成瑞维达韦的方法：

方案1

方案2

方案3

方案4

然而，上文公开的方法难以在宏观上和/或工业水平上应用，主要是因为低选择性、收率和形成通过常规纯化技术难以除去的副产物。

现在我们找到了用于制备瑞维达韦的方法，该方法克服了如上所报道的缺陷，并且可以应用于在工业化水平上制备瑞维达韦。

本发明的目的在于用于合成瑞维达韦的方法，它包括使式(II)的化合物

其中X是卤素原子，优选溴，或是式–BO₂R₁的烃基代硼酸基团，其中R₁是频哪醇基团或乙二醇基团，优选是频哪醇基团；

与式(III)的化合物反应

其中Y是卤素原子，优选溴，或是–OSO₂R₂基团，其中R₂是直链或支链C_1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF₃基团或卤素原子，优选-CF₃基团，或Y是式–BO₂R₁的烃基代硼酸基团，其中R₁是频哪醇基团或乙二醇基团，优选是频哪醇基团。

在适合的钯催化剂的存在下，在适合的碱存在下，在溶剂中，任选地在水存在下实现本发明的方法目标，所述适合的钯催化剂优选选自四(三苯膦)钯(0)和与二氯甲烷复合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂)，所述适合的碱选自磷酸钾、碳酸钾、磷酸钠、碳酸钠，所述的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二烷、甲醇、异丙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺。