[发明专利]制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法

权利要求书

1.一种制备式(16d)的化合物

或其盐的方法，所述方法包括使式(14d)的化合物

与式(a₁)的单体化合物反应，

其中X₃为–Cl；并且R₁₀₀为(C₁-C₃)烷氧基。

2.一种制备式(18d)的化合物

或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(16d)的化合物：

与式(d₁)的还原的单体反应：

其中X₃为–Cl；P₃为H或胺保护基团；并且R₁₀₀为(C₁-C₃)烷氧基。

3.一种制备式(17d)的化合物

或其盐的方法，所述方法包括使式(14d)的化合物

与式(d₁)的单体化合物反应，

其中X₃为–Cl；P₃为H或胺保护基团；并且R₁₀₀为(C₁-C₃)烷氧基。

4.如权利要求3所述的方法，其中使所述式(14d)的化合物与式(d₁)的单体在醇活化剂存在下反应。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述醇活化剂为三苯基膦。

6.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其中使所述式(14d)的化合物与式(d₁)的单体在偶氮二羧酸酯存在下反应。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述偶氮二羧酸酯选自由以下组成的组：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和偶氮二羧酸二叔丁酯(DTAD)。

8.如权利要求3所述的方法，其中使所述式(14d)的化合物与所述式(d₁)的单体化合物反应，其中P₃为H，以形成式(17d’)的化合物：

9.如权利要求3所述的方法，其中P₃为胺保护基团。

10.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括使所述式(17d)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成式(17d’)的化合物的步骤：

11.如权利要求10所述的方法，其中所述胺脱保护试剂选自由四-正丁基氟化铵、氟化氢吡啶、氟化铯、哌啶、吗啉、乙酸或三氟乙酸组成的组。

12.一种制备式(18d)的化合物

或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(17d)的化合物：

与式(a₁)的单体反应：

其中X₃为–Cl；P₃为H或胺保护基团；并且R₁₀₀为(C₁-C₃)烷氧基。

13.如权利要求12所述的方法，其中使所述式(17d)的化合物与式(a₁)的单体化合物在碱存在下反应。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。