[发明专利]抗第三方中央型记忆T细胞的用途

说明书

公开一种移植方法。所述方法包括给予需要移植处于悬浮状态的细胞的受试者治疗有效量的具有中央型记忆T淋巴细胞(Tcm)表型的抗第三方细胞，所述抗第三方细胞为耐受性诱导细胞并能够在移植后归巢至淋巴结，其中所述处于悬浮状态的细胞包含非造血细胞或不为干细胞的造血细胞。还提供了治疗方法和试剂盒。

发明领域和背景

本发明在其一些实施方案中涉及包含中央型记忆T淋巴细胞表型的耐受性诱导抗第三方细胞在过继细胞疗法中的用途。

过继免疫疗法已用于其中给予患者治疗性淋巴细胞(例如T细胞)以治疗病毒感染或癌症。这种免疫疗法的实例包括由供体淋巴细胞输注(DLI)介导的移植物抗白血病(GVL)效应，用于治疗同种异体干细胞移植后的造血系统癌症。另外的实例包括治疗性输注离体扩增的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与淋巴细胞耗尽(lymphodepletion)组合用于治疗黑素瘤[Fujiwara H., Pharmaceuticals (2014) 7: 1049-1068]。

尽管取得了这些成功，但DLI和TIL疗法两者都存在较大的缺点，DLI通常与移植物抗宿主病(GVHD)相关，而用于疗法的TIL的制备耗时耗力且并非总是成功。主要挑战仍然是将GVL效应与GVHD分开。因此，目前大多数疗法采用自体或HLA-相同的细胞。

先前的研究已经证实，造血干细胞即CD34+级分内的细胞具有否决活性(vetoactivity) (例如在与宿主细胞接触时导致其细胞凋亡的供体细胞)，从而使其能够在大量给予宿主即“大剂量(megadose)”移植时诱导耐受性[Gur等人, Blood (2005) 105:2585-2593; Gur等人, Blood (2002) 99:4174-4181; Rachamim等人, Transplantation(1998) 65:1386-1393]。然而，可在人收获的CD34+细胞的数量通常不足以在减低强度预处理(RIC)方案下实现耐受性。

其他细胞类型也已显示介导否决活性，包括T淋巴细胞(例如CD8+ CTL)、自然杀伤细胞和树突状细胞。直接比较各种细胞类型的否决活性揭示细胞毒性T淋巴细胞(CTL)包含最强的否决效应[Reich-Zeliger等人, J Immunol. (2004) 173:6654-6659]。

Reisner与同事描述了一种被开发产生没有移植物抗宿主(GVH)活性的否决CTL(veto CTL)的方法，其中在不存在外源性IL-2的情况下刺激CTL免受第3方刺激物的刺激。这种方法基于观察到在原代培养物中仅有激活的细胞毒性T淋巴细胞前体(CTLp)能够经受住IL-2丧失(IL-2饥饿导致未诱导的T细胞的细胞凋亡)。这种方法在体外和体内都显示出耗尽来自抗第3方否决CTL的GVH反应性[PCT公开号WO 2001/049243, Bachar-Lustig等人,Blood. 2003; 102:1943-1950; Aviner等人, Hum Immunol. (2005) 66:644-652]。将这些抗第3方否决CTL引入到接受者(与移植物一起)防止了移植物排斥反应而不诱导移植物抗宿主病(GVHD) (PCT公开号WO 2001/049243)。

已考虑用于产生没有GVH反应性的耐受性诱导细胞的各种方法，并将其用作移植物移植的辅助治疗，其中一些概述在下文中。

PCT公开号WO 2007/023491公开了致耐受性细胞用于在受试者中减少或预防非同源移植物的移植物排斥反应的用途。所公开的致耐受性T调节细胞(例如CD4+CD25+细胞)可源自与受试者和移植物两者均非同源的任何供体(“第三方”致耐受性细胞)。移植物(例如骨髓)可源自与受试者同种异体或异种异体的任何移植供体。