[发明专利]溶素恢复/增强在肺表面活性物质存在下由此抑制的抗生素的抗菌活性的用途

说明书

本公开涉及用于恢复或增强抗生素在其中存在肺表面活性物质的器官或组织中的杀菌活性的方法。更具体地，本公开描述了通过共同施用抗生素和溶素，由于环境因素(器官或组织如呼吸上皮中肺表面活性物质的存在)而对抗生素的抑制可以被规避或克服，并且抗生素在该环境中的有效性恢复或增强。

相关申请的声明

本专利申请要求2015年9月17日提交的美国临时专利申请62/220,212和2015年10月28日提交的美国临时专利申请62/247,619的优先权；这些临时申请的内容通过引用全文并入本文。

技术领域

本发明涉及与细菌感染斗争的领域，特别是呼吸道的细菌感染，更特别是下呼吸道的细菌感染，尤其是其上皮的特征为存在肺表面活性物质的组织和器官。本公开还解决了由于感染环境中的因素(例如肺表面活性物质)而非发生抗生素抵抗性而在与感染的斗争中抗生素有效性降低的问题。

背景技术

噬菌体溶素多肽CF-301是开发中用于治疗金黄色葡萄球菌菌血症和心内膜炎的首创抗微生物剂。CF-301的标志性特征包括快速病原体特异性细菌溶解、不存在抵抗性、与标准照护抗生素的协同作用、以及抗生物膜活性(Schuch等，J Infect Dis.；209(9)：1469-78(2014).doi:10.1093/infdis/jit637.Epub 2013Nov 28)。CF-301是进入FDA监管的临床试验的第一种溶素。CF-301(PlySs2)具有SEQ ID NO:1(GenBank登录号ZP 03625529)中描述的氨基酸序列并且已描述于美国专利号9034322中。

具有对抗造成气道或呼吸道感染的葡萄球菌的活性的其它溶素包括但不限于PlyC、PlyGBS、LysK、溶葡萄球菌素、嵌合溶素ClyH(Cheng等，Antimicrob AgentsChemother.49(1)：111-117(2005)；McGowan等，Proc Natl Acad Sci U S A.，109(31)：12752-7(2012)，Becker等，FEMS Microbiol Lett.，287(2)：185-91(2008)，Yang等，Antimicrob Agents Chemother.2014；58(1)：536-42(2014)。具有对抗肺炎链球菌的活性的溶素多肽包括分别在WO 2008/00132(包括用于嵌合化的CHAP结构域的序列)和CN102021161(Garcia等，J Virol.61(8)：2573-80(1987)；Varea等，J Biol Chem.，279(42)：43697-707.(2004))中描述的PAL和Cpl1溶素。前述专利和参考文献的公开内容出于所有目的通过引用全文并入本文。已经识别具有对抗多种多样的细菌病原体(包括造成气道感染的细菌，更特别是造成下呼吸道感染的细菌)的活性的多种其他溶素。溶素的列表可见于http://www.rockefeller.edu/vaf/phagelist.php。