[发明专利]用加波沙朵治疗发育障碍的方法

说明书

提供了用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗发育障碍的方法，所述发育障碍诸如Angelman综合征、脆性X综合征、脆性X相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)、孤独症谱系障碍、孤独症、阿斯伯格综合征、广泛性发育障碍、儿童期崩解症、Rett综合征、Lanau‑Kleffner综合征、Prader‑Willi综合征、迟发性运动障碍、和/或威廉姆斯综合征。所述方法提供了可以用于改进发育障碍的一种或更多种症状的治疗性组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月7日提交的美国临时申请第62/346,763号；2016年5月6日提交的美国临时申请第62/332,567号；2015年8月20日提交的美国临时申请第62/207,595号和2015年7月17日提交的美国临时申请第62/193,717号的权益和优先权，其的所有通过引用以其整体并入本文。

技术领域

提供了用加波沙朵(gaboxadol)或其药学上可接受的盐治疗发育障碍(developmental disorders)的方法。

背景

加波沙朵(4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇)(THIP))在EP专利第0000338号中和在EP专利第0840601号、美国专利第4,278,676号、第4,362,731号、第4,353,910号和WO 2005/094820中描述。加波沙朵是一种选择性GABAA受体激动剂，具有对包含δ-亚基的GABAA受体的偏好。在20世纪80年代早期，加波沙朵是一系列试验性研究的主题，这些试验性研究测试了其作为镇痛药和抗焦虑药的效力，以及对迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's disease)、阿尔茨海默病和痉挛状态的治疗的效力。在20世纪90年代，加波沙朵进入后期开发阶段，用于治疗失眠。在该化合物在三个月的效力研究中未能显示出对睡眠开始(sleep onset)和睡眠维持的显著作用之后，开发停止。另外，接受加波沙朵的具有药物滥用史的患者经历了精神不良事件的急剧增加。

用于发育障碍的治疗，诸如孤独症谱系障碍、Rett综合征、Angelman综合征、和脆性X综合征的治疗是有限的。例如，Angelman综合征是由编码泛素E3连接酶的UBE3A基因的功能损失引起的神经发育障碍。运动功能异常是Angelman综合征的特征性特征(characteristic feature)，但作用机制和有效的治疗策略均尚未被阐明。已经显示，施用低剂量的加波沙朵改进小脑脑切片中Purkinje细胞群体的异常放电特性，并且降低Ube3a缺陷小鼠体内的小脑共济失调。这些结果表明，药理学上增加的紧张性抑制(tonicinhibition)可以是用于减轻Angelman综合征中的运动功能异常的有用策略。Egawa,等,Science Translational Medicine,4:163ra157(2012)。

脆性X综合征可能是智力残疾最常见的遗传病因，并且也是孤独症最常见的单基因病因。它是由脆性X智力低下基因(FMR1)上的突变以及脆性X智力低下蛋白的缺乏引起，这继而导致许多突触蛋白翻译的抑制减少。主要的努力已经集中在代谢型谷氨酸受体(mGluR)靶向的治疗；然而，关于γ-氨基丁酸(GABA)系统的研究及其作为靶向的治疗的潜力的研究不太受到重视。脆性X小鼠模型(Fmr1-敲除)显示GABA亚基受体减少、GABA合成减少、GABA分解代谢增加、以及在脑的许多区域中GABA能(GABAergic)输入总体减少。这些症状也在患有孤独症和其他神经发育障碍的个体中被观察到，因此针对脆性X综合征的靶向的治疗正引领其他神经发育综合征和孤独症的治疗。已经讨论了潜在的GABA能治疗，诸如利鲁唑(riluzole)、加波沙朵、噻加宾(tiagabine)和氨己烯酸(vigabatrin)。然而，需要进一步研究以确定用于脆性X综合征的GABA能治疗的安全性和效力。此外，脆性X动物模型中的进一步研究对于提供加波沙朵的效力和安全性的累积证据是必要的。Lozano等,Neuropsychiatr Dis Treat.,10:1769–1779(2014)。