[发明专利]基于包含多糖-维生素缀合物的颗粒的药物制剂

说明书

本公开提供了用于药理活性试剂的制剂，包括基于由与维生素或相关剂(例如叶酸)连接的可生物降解聚合物(例如，多糖诸如葡聚糖)形成的颗粒的制剂。疏水性药物活性剂(诸如抗癌药，例如紫杉醇)被包封在多糖‑维生素缀合物中用于施用紫杉醇。活性剂位于颗粒的核部分中，而不是颗粒的表面上。还公开了制造和使用所述颗粒和包含其的组合物的方法。特别地，提供了癌症诊断和治疗的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年9月25日提交的美国临时专利申请号62/233,112的优先权，其内容通过引用整体并入。

技术领域

本公开总体上涉及用于药理活性试剂(包括抗癌治疗剂)的化合物、药物组合物、制剂和递送系统。在一些方面，本公开涉及包含改性多糖、治疗剂和纳米载体的组合物。在一些方面，本公开涉及制备化合物、药物组合物和制剂的方法，以及使用它们的方法，例如在癌症治疗中。

背景

大多数临床使用的抗癌药，如紫杉醇、多西紫杉醇、多柔比星，具有差的水溶性。通常这些药物不能直接给予患者，例如肠胃外给药。例如，紫杉醇及其许多衍生物和类似物在大多数生理上可接受的水性溶剂——将与血管内给药相容——中具有极低的溶解度。因此，作为赋形剂的表面活性剂通常是促进有效化合物的体内递送所必需的。例如，(Sanofi-Aventis)是多西紫杉醇与作为赋形剂的聚山梨酯80以及乙醇和柠檬酸的制剂。紫杉醇制剂(Bristol-Myers Squibb)使用EL(一种聚氧乙烯化蓖麻油)配制。该制剂含有50％(v/v)的酒精，以及88倍过量的EL，其具有引起严重副作用的可能性。紫杉醇制剂的急性和常见临床副作用是严重的：列出呼吸困难、低血压、血管性水肿、全身性荨麻疹和最显著的类过敏反应，具有致命结果的风险。另外，高EL浓度促进“增塑剂”即用于制造一次性输液袋和管组件的化学品渗漏进入输注液。患者暴露于这些化学品的长期风险是未知的。因此，这些药物制剂中的赋形剂可能导致严重的副作用，如过敏、肾毒性、神经和心脏毒性，并且在某些情况下，要求预先给药苯海拉明、H₂-拮抗剂、和甚至皮质类固醇。

因此，需要抗癌药的替代药物组合物和制剂，以减轻危险的副作用并为常规剂量治疗和高剂量化疗提供更均匀的药物供应。本公开解决了该需要。

概述

一方面，本公开提供了颗粒，包含多个多糖-维生素缀合物；和包封在所述多个多糖-维生素缀合物中的活性剂；其中所述多个多糖-维生素缀合物中的每一个包含多糖分子和通过接头基团共价缀合至所述多糖分子的一个或多个维生素或类似物或衍生物分子；活性剂与维生素或其类似物或衍生物分子非共价结合。

任选地，颗粒的表面基本上是亲水的。

任选地，活性剂在颗粒的核部分中。

任选地，多糖分子通过接头分子与一个或多个维生素或其类似物或衍生物分子中的每一个缀合，所述接头分子包含与多糖分子或官能化多糖分子上的一个或多个官能团反应的第一化学基团，以及与一个或多个维生素或类似物或衍生物分子中的每一个或其官能化分子上的一个或多个官能团反应的第二化学基团。

任选地，多糖-维生素缀合物包含第一维生素或其类似物或衍生物和不同于第一维生素或其类似物或衍生物的第二维生素或其类似物或衍生物；第一维生素或其类似物或衍生物以及第二维生素或其类似物或衍生物分别在多糖的不同位置与多糖共价连接。

任选地，维生素是叶酸、胆酸、烟酰胺、Ν,Ν-二乙基烟酰胺、生物素或水杨酸钠。

任选地，多糖是可溶于水和有机溶剂的多糖。

任选地，多糖是葡聚糖或其衍生物、纤维素或其衍生物、羧甲基纤维素、或透明质酸或其衍生物。

任选地，多糖被琥珀酰化、羧甲基化和/或被环酐修饰。

任选地，一个或多个维生素或类似物或衍生物分子是疏水的。