[发明专利]SN-117M标记的甘露糖偶联的葡聚糖胺

说明书

将胺改性的葡聚糖用甘露糖分子以及锡‑117m标记。这种锡‑117m标记的甘露糖改性的葡聚糖可用于治疗表达CD206的疾病，特别是类风湿性关节炎，以及通常位于淋巴结的癌症。这为这些疾病提供了一个系统的治疗方法。锡‑117m将破坏与其结合的细胞，并且可以成像。此外，因为锡‑117m辐射的性质，其不会对附近的健康细胞造成显著损害。

背景技术

类风湿性关节炎和某些癌症，特别是位于淋巴结中的那些表达CD206的疾病，因为它们与CD206阳性巨噬细胞相关联。存在被设计成与CD206结合的放射性药物，但它们只成像关节炎或癌细胞，并不能提供治疗益处。

发明内容

本发明提供了成像以及治疗类风湿性关节炎以及某些癌症的方法，其中癌细胞与CD206阳性巨噬细胞相关联或表达CD206，特别是通常位于淋巴结中的癌细胞。在人类和动物中存在应用。

组合物是锡-117m标记的甘露糖偶联的葡聚糖胺。特别地，锡-117m-异硫氰酸根合-苄基-DOTA可以键合到甘露糖偶联的葡聚糖胺上。锡-117m是γ发射体以及转换电子发射体。γ粒子可以成像。转换电子有效减少由类风湿性关节炎引起的炎症，并且将向约300微米的距离内的癌细胞递送辐射剂量，这可能对那些细胞是致死的。在低剂量(即，比下面描述的放射性坏死剂量或非DNA和非RNA压裂剂量低10至100倍)下，已经注意到这些转换电子的细胞凋亡毒物兴奋效应，并且适用于类风湿病和癌症病症。根据以下详细描述将进一步理解本发明。

具体实施方式

本发明的组合物是胺改性的葡聚糖链，其具有与葡聚糖的各种胺基键合的甘露糖和锡-117m。胺改性的葡聚糖在美国专利号6,409,990中更具体地公开，其公开内容通过引用并入本文。其也可以从商标购得。葡聚糖是一种来源于细菌的天然产物。它以高分子量形式分离，并且可以受控方式水解和纯化至各种较小分子量，例如分子量为1000；10,000；40,000；70,000；110,000；150,000和500,000。每种列出的分子量物质都可以与本发明一起使用，并且对于给定的应用，每种可以具有或多或少的合适的效果。对于肿瘤成像和治疗，将选择具有这样尺寸的葡聚糖，其在胺链带缀合后将具有50至70千道尔顿的最终分子量。适用于类风湿性关节炎和癌症治疗的其它分子量包括10kDa；15kDa；20kDa；30kDa；40kDa；50kDa和更高。一个特定的范围是从10kDa至30kDa。市售胺改性的葡聚糖具有约14kDa的分子量。

葡聚糖分子具有大量可用的羟基。这取决于葡聚糖的大小，可以数百个。胺基通过用例如烯丙基溴活化而结合到葡聚糖的羟基上。随后，将烯丙基与氨基乙硫醇和DMSO反应以产生胺封端的链带，如美国专利6,409,990中进一步描述的。然后，可以将该化合物与锡-117m和甘露糖组合以形成用于本发明的组合物。

锡-117m可以是加载体或未加载体的锡-117m。此外，其可以是高比活性锡-117m以及低比活性锡-117m。高比活性锡-117m通常是具有至少100Ci/克，优选地至少1000Ci/克或10,000Ci/克或15,000Ci/克或20,000Ci/克或更高的活性的锡-117m。如下文所述，虽然在某些应用中，可以使用加载体的低比活性锡-117m，但在本发明中，通常使用高比活性未加载体的锡-117m。

通过高能质子诱导的核反应将锑嬗变为未加载体的锡-117m，可以在加速器(例如回旋加速器)中制备未加载体的锡-117m。未加载体的锡-117m也可以通过将镉116暴露于α粒子束获得，如美国专利8,257,681中所述，其公开内容通过引用并入本文。这允许形成高比活性锡-117m，优选地具有100-1000或更多Ci/克。目前的方法提供20,000Ci/g。

锡标记的葡聚糖通过首先将甘露糖分子结合到葡聚糖链上而形成。接下来,氨基苄基-DOTA与高比活性锡-117m组合。将锡-117m络合的氨基苄基-DOTA与甘露糖改性的葡聚糖链反应以形成本发明的成像/处理剂。