[发明专利]治疗性寡核苷酸

说明书

本发明涉及包含以下序列之一的寡核苷酸：(TTAGGG)SEQ ID No.1，(TAGGGT)SEQ ID No.2，(AGGGTT)SEQ ID No.3，(GGGTTA)SEQ ID No.4，(GGTTAG)SEQ ID No.5或(GTTAGG)SEQ ID No.6或其互补序列或其片段或变体或混合物，用于治疗和/或预防特征在于端粒替代性延长的疾病或与端粒功能障碍有关的非癌症状况以及相关的药物组合物以及相关的药物组合物和方法。

技术领域

本发明涉及包含以下序列之一的寡核苷酸：(TTAGGG)SEQ ID No.1，(TAGGGT)SEQID No.2，(AGGGTT)SEQ ID No.3，(GGGTTA)SEQ ID No.4，(GGTTAG)SEQ ID No.5或(GTTAGG)SEQ ID No.6或其互补序列或其片段或变体或混合物，用于治疗和/或预防特征在于端粒替代性延长的疾病或与端粒功能失调有关的非癌症病症以及相关的药物组合物，并涉及相关的药物组合物和方法。

背景技术

DNA是细胞中一种独特类型的分子，如果受损，它不能被替代。所谓的“DNA损伤反应”(DDR)是一组协调一致的进化保守事件，当检测到DNA损伤后触发时，它会阻止细胞周期(DNA损伤检查点功能)并协调DNA修复(Jackson和Bartek，2009)。DNA损伤是一种生理事件。衰老和癌症可能是哺乳动物中两个最好的例子，突出了DNA损伤积累，DDR激活及其后果的相关性。已经对理解DDR参与衰老和癌症作出了重大贡献(d′Adda di Fagagna，2008；Jackson和Bartek，2009)。

最近，本发明人揭示并报道了完整的DDR激活取决于RNA分子。他们观察到DNA双链断裂(DSBs)触发了在DNA损伤位点局部产生非编码RNA，其携带损伤位点周围的序列。他们还表明，这些RNA(作者称他们为DDRNA)对DDR激活至关重要。事实上，RNA酶处理去除DDRNA抑制了DDR的活化，并且通过添加化学合成的DDRNA可以完全恢复DDR，该DDRNA携带损伤位点周围的序列，但不携带其他序列(Francia等，2012)。

一些研究表明，RNA功能可以通过使用抑制性反义寡核苷酸(ASO)来抑制，ASO通过与靶RNA配对从而削弱其功能来发挥作用。它们的使用正成功达到临床阶段(Janssen等，2013；Li和Rana，2014；Monteleone等，2015；Stenvang等，2012)。癌细胞必须保持端粒长度并且抵消自然端粒磨耗以保持无限的增殖潜力。大多数癌症细胞通过重新激活端粒酶表达来实现这一点，端粒酶是一种延长短端粒的酶。然而，10-15％的所有人类肿瘤(在不限于以下的肿瘤中发生率更高：骨肉瘤，软组织肉瘤，原发性脑肿瘤，多形性成胶质细胞瘤(GBM)和成神经细胞瘤)通过所谓的端粒延长(ALT)机制基于端粒间同源重组(HR)维持端粒长度(Cesare和Reddel，2010；Durant，2012；Henson和Reddel，2010)。

虽然ALT肿瘤可能携带导致其转化和恶性状态的不同基因突变，但大多数ALT癌细胞在DAXX和ATRX基因中显示突变，从而使得通过常见遗传分析将肿瘤分类为ALT成为可能(Heaphy等，2011)。

ALT机制从未在健康/正常细胞中报道过(Cesare和Reddel，2010)。然而，除了癌症之外，在EBV感染的细胞中已经报道了ALT机制(Kamranvar等，2013)，强调了其他病毒感染可能引发这种机制的可能性。

端粒酶抑制剂在癌症治疗中的应用已被广泛研究(Ruden和Puri，2013)；然而，这种方法的固有局限性在于肿瘤中缺乏端粒酶活性可导致ALT阳性克隆的选择，如(Hu等，2012)所报道。不同的是，到目前为止，还没有报道过从ALT到端粒酶维持端粒机制的逆转。