[发明专利]可用作TNFα调节剂的杂环化合物有效
| 申请号： | 201680057509.7 | 申请日： | 2016-08-02 |
| 公开（公告）号： | CN108137547B | 公开（公告）日： | 2021-11-12 |
| 发明（设计）人： | H-Y·肖;T·G·M·达尔;N·李;J·段;B·蒋;Z·鲁;K·恩古;W·J·皮茨;J·帝诺 | 申请（专利权）人： | 百时美施贵宝公司 |
| 主分类号： | C07D401/14 | 分类号： | C07D401/14;C07D405/14;C07D413/14;C07D215/42;C07D401/04;C07D405/12;C07D409/12;C07D413/12;C07D417/12;C07D471/04;A61K31/4706;A61K31/4709;A61P29/00 |
| 代理公司： | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人： | 封新琴 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用作 tnf 调节剂 杂环化合物 | ||
1.式(I)化合物或其盐：
其中
A为CR1或N；
B为CR3或N；
D为CR4或N；
且其中A、B及D中的零个或一个为N；且其中
X为-NR8-；
L1为键或-CH2；
L2为键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2F)-、-CH(CHF2)-、-CH(CF3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2F)-、-CH(CH2CHF2)-、-CH(CH2CF3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2N(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2OH)-、-CH(CH2CH＝CH2)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(环丙基)-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2F)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2C(OH)(苯基)-、环丙基或环丁基；
Z为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、环戊烯基、苯基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基及噻吩基，其中该环状基团经0至3个Ra取代；
R1为H或F；
R2为：(i)H、F、Cl或Br；或
(ii)二氢吡啶酮基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经0至3个R1a取代；
R3为H、F或Cl；
R4为H、F或Cl；
R5为H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2N3、-C(O)OH、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-CH2NH(二甲基苯基)、-C(O)NH(吡啶基)、-C(O)NH(苯基)或-CH2O(吡啶基)；
R6为F、Cl或-CH3；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；
各R1a独立为F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)(OH)CH2OH、-C(CH2F)2OH、-C(CH3)2NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)OH、-CH(C(O)OCH3)CH2NH2、-CH(CH2OH)NHC(O)CH3、-CH(NH2)CH2OH、-CH(NH2)CH2C(O)OH、-CH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2NH(CH2CH3)、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)NH2、-CH(OH)CH2NH(CH3)、-NH(CH3)、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH(CH2OH)2、-NHCH2C(O)NH2、-NHCH2C(O)OH、-NHCH(CH3)C(O)NH2、-NHCH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)C(O)CH＝CH2、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH(CH3)、-CH2(氮杂环丁烷基)、-CH2(哌嗪基)、-CH2(丁氧基羰基哌嗪基)、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)CH2(吗啉基)、-CH(OH)CH2(羧基吡咯烷基)、-NH(氨甲酰基环丙基)、经1至2个独立选自-OH、-NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH3、-NHCH2CH2OH、-NHS(O)2CH3、-CH2OH、-C(O)OH及-C(O)CH3的取代基取代的C3-6环烷基、羟基丁酰基、羟基吡咯烷基、羧基吡咯烷基、甲氧基羰基吡咯烷基、羟基丙基吡咯烷基、羟基吡喃基、羟基氧杂环丁烷基、羟基甲基吗啉基、二氧代羟基四氢噻喃基、经1至2个独立选自-NH2、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(CH3)2OH及-C(O)OCH2CH3的取代基取代的哌啶基、经0或1个选自以下的取代基取代的哌嗪基：-CH2OH、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH3、-CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3、-CH(C(O)OH)CH2NH2、-CH2C(O)NHS(O)2CH3、-CH2C(O)NHCH2C(O)OH、-CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3、-CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH(CH3)OH、-C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)CH2OH、-C(O)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH＝CH2、-C(O)C≡CH、-CH2(四唑基)及吡咯烷酮基；哌嗪酮基、羧基甲基哌嗪酮基、吗啉基、二氧代硫吗啉基、羧基氮杂二环[3.2.1]辛烷基或吡啶基；
各Ra独立为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡C(苯基)、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-C(CH3)(OH)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH(NH2)CH2OH、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2(苯基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)(吡唑基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-CH＝NOH、-OCHF2、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2C(O)OH、-OCH＝CH2、-NH2、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3、-S(O)CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、-S(O)2(甲基吡唑基)、噁唑烷酮基、环戊烯基、咪唑烷-2,4-二酮基、咪唑啉酮基、甲基咪唑基、吲哚基、吗啉酮基、吗啉基、吡嗪基、哒嗪基、甲基哒嗪基、二甲氧基哒嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、四氢吡啶基、四唑基、甲基四唑基、噻唑基、三唑基、甲基三唑基、经0至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-CH3、-NH2、-OCH3和-OC(O)C(CH3)3；经0至2个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2(苯基)和-CH2CH2(吗啉基)；经0至2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自-CN、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2和-C(O)(吗啉基)；或嘧啶基，其经0至1个选自-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、环丙基和吗啉基的取代基取代。
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