[发明专利]TLR4激动剂及其组合物和它们在治疗癌症中的用途

说明书

本发明公开了单独的或与抗癌剂组合的TLR4激动剂，以及其药物组合物、其用途和治疗方法，所述方法包括给予所述组合物或组合，所述用途包括在癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法。具体地，本发明涉及给药一种或多种TLR4激动剂，单独的或与其他抗癌剂组合。

背景技术

包括癌症在内的过度增殖性疾病的有效治疗是肿瘤学领域的一个持续目标。一般而言，癌症是由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调所引起的，其特征在于具有无限生长、局部扩张和全身转移潜力的恶性细胞的增殖。正常过程的失调包括信号传导途径的异常和对与正常细胞中发现的那些因子不同的因子的反应。

免疫疗法是治疗过度增殖性疾病的一种途径。科学家和临床医生在开发各种癌症免疫疗法方面遇到的主要障碍是打破对自身抗原(癌症)的耐受性，以便产生强大的抗肿瘤反应，导致肿瘤消退。与靶向肿瘤的小分子和大分子药剂的传统开发不同，癌症免疫疗法靶向免疫系统的细胞，其具有产生效应细胞的记忆库的潜力以诱导更持久的效果并使复发最小化。

氨基烷基氨基葡糖苷磷酸(aminoalkyl glucosaminide phosphate,AGP)是Toll样受体4(TLR4)的合成配体。已知某些AGP是TLR4激动剂，并且可用作疫苗佐剂和用于刺激细胞因子产生，激活巨噬细胞，促进天然免疫应答以及增强经免疫的动物中的抗体产生。

尽管在癌症治疗方面有许多新近的进展，但仍然需要对遭受癌症影响的个体进行更有效和/或加强的治疗。本文的组合物、组合和方法涉及用于增强抗肿瘤免疫性的组合治疗途径，从而解决了此需求。

发明内容

因此，本发明提供单独的或与抗癌剂组合的TLR4激动剂，并任选与其他TLR4激动剂组合，用于癌症疗法中。

本文还提供了用本发明的TLR4激动剂组合物治疗人类癌症的方法，以及TLR4激动剂在组合疗法中的用途，优选用于癌症的疗法中的用途。

进一步提供了调节需要癌症治疗的受试者(优选人)的免疫应答的方法，其包括向所述受试者单独或组合给药有效量的TLR4激动剂，例如，在一种或多种药物组合物中。

附图说明

图1是显示用丝裂霉素-C和CRX527治疗具有L1210鼠白血病的BDF1小鼠的图。

图2是显示用丝裂霉素-C治疗携带MOT肿瘤的CeH/FeJ小鼠的图。

图3是显示携带野生型MOT肿瘤的小鼠中丝裂霉素-C和CRX-527的图。

图4是显示携带TLR4突变MOT肿瘤的小鼠中丝裂霉素-C和CRX-527的图。

图5是显示CRX527的水性、鼻内和亚微米乳液1ug和10ug制剂比较的图。

图6是显示CRX 527的水性、IN和亚微米乳液制剂的比较图。

图7是显示丝裂霉素-C和CRX-527的单一组合治疗的图。

图8是显示用丝裂霉素-C进行单次局部治疗后用CRX-527全身治疗的结果的图。

图9是显示用丝裂霉素-C进行两次局部治疗，随后用CRX 527进行全身治疗的图。

图10是显示静脉内CRX-527IN与IP环磷酰胺组合治疗小鼠中B16黑素瘤肺转移的图。

图11-14是使用媒介物、单独的CRX-527、单独的环磷酰胺，以及CRX-527+环磷酰胺治疗的小鼠的肺中的肿瘤的照片。

图15是显示用媒介物、单独的CRX-527、单独环磷酰胺，以及CRX-527+环磷酰胺治疗后小鼠肺中肿瘤生长(通过荧光素酶活性测量)的图。