[发明专利]用于递送的基因编码的固有无序隐形聚合物及其使用方法

说明书

本文提供了包含多肽和一种或多种药物分子的缀合物。该多肽包括一个或多个带电基序，并且可以进一步包括一个或多个不带电基序。这些缀合物可以用于有效地向受试者递送该药物分子。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年8月4日提交的美国临时专利申请号62/200,726的优先权，将其通过引用以其全文并入本文。

关于联邦政府资助研究的声明

本发明是在由美国国立卫生研究院资助的授权号5R01EB000188R01下由政府支持进行的。政府在本发明中享有一定的权利。

技术领域

本披露涉及药物递送的方法，并且更具体地涉及与治疗剂缀合的两性离子多肽。这些缀合物具有改善的生物相容性和生物降解性。在一些实施例中，这些缀合物可以重组表达，并且因此能够精确设计并在基因水平上被操纵。

引言

药物或治疗剂(如处于其天然形式的小分子、肽和蛋白质)的递送受其稳定性差、溶解度低和体内循环短的限制。药物递送中的这些挑战导致治疗效力降低和脱靶毒性的风险增加。将大分子载体附着于药物可以改善其溶解度、血浆半衰期、肿瘤特异性摄取及其总体治疗潜力。之前已经设计了各种材料，主要是合成聚合物，以递送药物。一种这样的合成聚合物是聚乙二醇(PEG)。PEG是一种亲水性和吸湿性聚合物，其在药物周围形成“水笼”，从而提供对血液成分的空间排斥并防止对药物的调理作用和酶促降解。PEG的这种“隐形”特性改善了药物的溶解性和稳定性，并减少了它们过早地从受试者中清除，这使得PEG化即药物附着到PEG上的过程成为在制药行业中的一种重要方法。近年来，一类新的两性离子合成聚合物(在其单体中具有交替的阳离子和阴离子基团的聚合物)已经证实类似的隐形特性。然而，存在三个主要缺点，这些缺点破坏合成聚合物作为药物递送运载体的可靠性。首先，充分证明，反复暴露于PEG可以产生触发不良免疫应答的PEG特异性抗体。其次，合成聚合物是不可生物降解的，并且它们在药物递送后的体内作用尚不清楚。第三，合成聚合物是多分散的，因为每批由具有不同分子量的链构成。这种多分散性在合成聚合物中是固有的，可产生具有不同生物学特性(尤其是关于半衰期和免疫原性)的药物缀合物群。本领域中对于对具有改善的生物相容性、溶解性、稳定性和半衰期以及降低的毒性的药物的有效递送存在需要。

发明内容

在一个方面，本文提供了缀合物，其包含：(a)包含一个或多个带电基序的多肽，每个带电基序独立地具有由SEQ ID NO:1(VPX₁X₂G)组成的氨基酸序列，其中X₁是一种带负电荷或带正电荷的氨基酸，并且其中X₂是另一种带负电荷或带正电荷的氨基酸；和(b)与该多肽附接的一种或多种药物分子。

在一些实施例中，该多肽包括多个带电基序。在一些实施例中，多个带电基序是串联重复的。在一些实施例中，该多肽进一步包括一个或多个不带电基序，每个不带电基序独立地具有由SEQ ID NO:3(VPGXG)组成的氨基酸序列，其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸。在一些实施例中，该多肽包括多个不带电基序。在一些实施例中，多个不带电基序是串联重复的。在一些实施例中，一个或多个不带电基序位于该多肽的至少两个相邻带电基序之间。