[发明专利]制造巴芦西班及其中间体的新型方法

说明书

本发明涉及用于合成显示催产素拮抗剂活性的类似物的新型固相肽方法及其中间体，所述类似物具体为巴芦西班。具体而言，本发明涉及用于制备具有式c[AA₁‑AA₆]‑AA₇‑醇的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固相方法，其中AA₁是丙酸，AA₂优选是D‑Trp，AA₃是Ile，AA₄优选是AlloIle，AA₅是Asn，AA₆是hCy，并且AA₇优选是N‑Me‑Orn‑醇。

本发明涉及用于合成显示催产素拮抗剂活性的类似物的新型固相多肽方法和其中间体，所述类似物具体为巴芦西班，其特别可用于减少或阻断子宫肌肉收缩。

背景技术

催产素是一种刺激子宫肌肉收缩的肽激素，据认为其涉及早产和痛经的病因。已证明催产素拮抗剂可用于控制这些病症，并且在1995年1月26日公开的WO 95/02609中公开了用于治疗用途的具有良好效力和选择性的催产素拮抗剂肽。它们通常旨在在水溶液中施用，并且随时可用剂量的此类拮抗剂的制造可能需要此类溶液长时间稳定；但是它们可能并不总是这样。在即将使用前制备此类药物的潜在需要被认为是不方便的并且产生了改善。

巴芦西班是含有五个非天然氨基酸(其中一个是D-氨基酸)的合成环状七肽。其CAS登记号是285571-64-4(游离碱)。该药物物质被化学命名为C^4,6,S¹-环(N-(3-硫醚基(sulfanyl)丙酰基)-D-色氨酰基-L-异亮氨酰基-L-别异亮氨酰基-L-天冬酰胺酰基-L-2-氨基丁酰基-N-甲基-L-鸟氨酸醇(ornithinol))，并且由以下化学式表示：

巴芦西班的结构也可以表示为：

c[Pra-D-Trp-Ile-AlloIle-Asn-hCy]-N-Me-Orn-醇，

其中Pra是丙酸，Trp是色氨酸，Ile是异亮氨酸，AlloIle是别异亮氨酸，Asn是天冬酰胺，hCy是同型半胱氨酸，并且Orn是鸟氨酸。“c”是指括号([Pra-D-Trp-Ile-AlloIle-Asn-hCy])中的序列以环状形式存在。

为了描述本发明的目的，巴芦西班中的各个氨基酸将被给予如下的速记符号：

c[AA₁-AA₆]-AA₇-醇，

其中AA₁是丙酸(pra)，AA₂是D-Trp，AA₃是Ile，AA₄是AlloIle，AA₅是Asn，AA₆是hCy，并且AA₇是N-Me-Orn-醇。

美国专利第6,143,722号(EP 938,496；WO 98/23636)公开了显示催产素拮抗剂活性的等效七肽类似物，其类似于早先的WO 95/02609申请中公开的那些，但其中肽的C末端被还原成醇。

此类催产素拮抗剂肽可以通过美国专利第6,143,722号中公开的合成方式来合成。这需要大约7个独立的步骤，将肽合成计为一个步骤并且不计入经修饰的同型半胱氨酸(hCy)残基的合成。

在WO2003072597中概述了制造完整SPPS方法的尝试。该文献公开了用于制备七肽类似物或其药学上可接受的盐的方法，其具有催产素拮抗剂活性并且由六肽部分A和通过酰胺键与部分A结合的C端β-氨基醇残基B组成，其中(1)β-氨基醇B是：