[发明专利]用于治疗神经退行性障碍的同源异型蛋白

说明书

本发明涉及同源异型蛋白或编码所述蛋白的重组载体用于治疗或预防DNA损伤和/或细胞老化的用途。特别地，本发明涉及Engrailed用于治疗帕金森氏病的用途。

技术领域

本发明涉及同源异型蛋白或编码该蛋白的重组载体在治疗或预防与DNA损伤和/或细胞老化相关的病症中的用途，更特别地涉及同源异型蛋白或编码该蛋白质的重组载体在预防和/或治疗与DNA损伤相关的疾病或障碍及与年龄相关的疾病或障碍尤其是神经退行性障碍中的用途。特别地，本发明涉及Engrailed在治疗帕金森氏病中的用途。

背景技术

对老化过程的研究是重要的，一部分原因是许多疾病或病症在老年人中更为普遍，这些疾病或病症例如癌症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风、青光眼、心血管疾病(仅仅举一些例子)，其中的许多仍然缺乏有效的预防或治疗方法。尽管大量文献有助于理解老化过程，但对该过程的充分理解仍然是一个重大挑战。鉴于世界范围老龄人口的增加以及与此相关的医疗保健负担和花费不断攀升，对老化过程进行研究以使得有效发现用于预防或治疗与年龄相关的疾病或障碍的抗老化剂变得越来越重要。

细胞DNA持续受到外源和内源的遗传毒性应激(例如，氧化应激、毒性副产物、线粒体功能降低)的攻击，所述外源和内源遗传毒性应激通过碱基修饰或错误掺入来修饰DNA，从而导致DNA损伤。DNA损伤是DNA结构的物理异常，例如单链和双链断裂。DNA损伤可被特定的酶识别，因而可通过DNA损伤应答(DDR)来正确地修复。丧失该天然DNA修复能力导致遗传不稳定性，这可能导致细胞功能障碍和细胞死亡。已经进一步示出，染色质重塑和DDR途径相互关联，因为DNA损伤诱导染色质变化，而染色质变化本身是进入DNA修复机制所必需的(Soria等，2012，Mol Cell 46，722-734)。

DNA损伤的积累与老化过程及与年龄相关的疾病的发作相关，所述与年龄相关的疾病包括神经退行性障碍，例如共济失调、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病和帕金森氏病(Canugovi等，2013，12，578-587；Madabhushi等，2014，Neuron 83，266-282)。

此外，在诸如局部缺血和阿尔茨海默氏病的神经退行性障碍中，神经元表现出异常的细胞周期活性、表达细胞周期标志物例如细胞周期蛋白-A，并经历有限程度的DNA重塑。考虑到人类神经元在发育过程中最终分化并且在这些事件发生之前数十年保持静息(quiescent)，该行为是值得注意的。虽然潜在机制尚不清楚，但多条证据表明这些活动在神经元死亡中起着早期促进作用(Andorfer等，2005，J.Neurosci.，1，25，5446-54)。

已进一步示出，所述DNA损伤和重新进入细胞周期可构成神经疾病中细胞凋亡的常见途径(Kim和Tsai，2009，Ann NY ACAD Sci.，1170，674-9或Pizarro等，2009，FreeRadic.Res.，43，985-994)。

因此，迫切需要开发能够预防和/或治疗DNA损伤和/或与细胞老化相关的障碍和/或调节细胞周期的促进DNA修复的新治疗剂。

同源异型蛋白或同源结构域蛋白是在形态发生所涉及的细胞迁移和分化过程中起主要作用的转录因子。它们的特征在于存在60个氨基酸的序列，即同源结构域，其为具有螺旋/转角/螺旋结构的DNA结合结构域。已经表明，果蝇的触角足蛋白的分离的结构域跨越培养的神经元的膜，在细胞核中累积并促进神经突生长(EP0485578)。同源结构域高度保守并为大量同源异型蛋白赋予内化特性(Spatazza等，2013，Pharmacol.Rev.65，90-104)。