[发明专利]依托咪酯衍生物及其中间体、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种式1的依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，包含所述依托咪酯衍生物的药物组合物和药盒，以及所述依托咪酯衍生物的中间体、制备方法和用途。所述依托咪酯衍生物不仅具有较好的麻醉活性、起效快且作用时间短，还对动物中皮质激素的分泌基本没有抑制作用，因而兼具良好的麻醉效应和安全性。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年10月10日提交的中国专利申请第201510650913.2号的优先权，所述申请的公开内容援引加入本文。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，包含所述依托咪酯衍生物的药物组合物和药盒，以及所述依托咪酯衍生物的中间体、制备方法和用途。

背景技术

依托咪酯，化学名为R-(+)-1-(1-苯乙基)-1-氢-咪唑-5-甲酸乙酯，是一种静脉麻醉药物，其特点是起效快、作用时间短、恢复迅速、对心血管和呼吸的抑制作用轻微，临床主要用于诱导麻醉和门诊手术麻醉，其结构如下所示：

然而，研究发现，依托咪酯在发挥麻醉作用的同时，可能对11β-羟化酶产生抑制作用，从而减少皮质醇和/或皮质酮的分泌，因此长时间使用依托咪酯具有潜在的致命危险。

为了克服依托咪酯的缺点，开发既保持依托咪酯的优点，又不像依托咪酯那样强烈抑制皮质醇和/或皮质酮的分泌的新药，药物化学家们进行了大量研究。例如，Cotten JF等人(Methoxycarbonyl-etomidate:A novel rapidly metabolized and ultra-short-acting etomidateanalogue that does not produce prolonged adrenocorticalsuppression,Anesthesiology,2009,111:240-9)报道了式7的依托咪酯衍生物，这类依托咪酯衍生物对皮质醇和/或皮质酮的分泌具有较低的抑制作用，但同时其麻醉效应也成倍减弱；同样地，Laha,Joydev K等人(Synthesis of Fused Imidazoles,Pyrroles,andIndoles with a Defined Stereocenterαto Nitrogen Utilizing MitsunobuAlkylation Followed by Palladium-Catalyzed Cyclization,Journal of OrganicChemistry,2011,vol.76,#20,p 8477-8482)公开了式8的Carboetomidate类依托咪酯衍生物，这类衍生物几乎不抑制皮质醇和/或皮质酮的分泌，但其也具有降低的麻醉活性且作用时间长。

鉴于以上问题，开发兼具良好的麻醉效应和安全性的依托咪酯衍生物具有很大的现实意义。

发明内容

根据本发明的第一方面，本发明提供了一种依托咪酯衍生物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物。本发明的依托咪酯衍生物不仅具有较好的麻醉活性、起效快且作用时间短，还对皮质醇和/或皮质酮的分泌基本没有抑制作用，因而兼具良好的麻醉效应和安全性。

本发明的依托咪酯衍生物具有如下通式I：

其中，

X、Y各自独立地为卤素或氢，条件是X、Y不同时为氢；且