[发明专利]用于治疗疼痛的曲唑酮和加巴喷丁的组合

说明书

本发明涉及包含曲唑酮或其盐和加巴喷丁或其盐或前药的组合的药物组合物，所述组合在治疗疼痛中具有协同效应。

技术领域

本发明涉及包含曲唑酮和加巴喷丁的组合的药物组合物，所述组合在治疗疼痛，特别是慢性疼痛中具有协同效应。

背景技术

生理疼痛是一种重要的保护机制，其旨在警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险。

强烈的急性疼痛和慢性疼痛可能涉及由病理生理过程驱动的相同途径，并因此停止提供保护机制，且替代地导致与广泛疾病状态相关的衰弱症状。疼痛是许多创伤和疾病状态的特征。当经由疾病或创伤对身体组织造成实质性伤害时，伤害感受器激活的特征被改变。

有许多典型的疼痛亚型：1)自发性疼痛，其可能是钝痛，灼痛或刺痛；2)对有害刺激的疼痛反应被放大(痛觉过敏)；3)通常无害的刺激(异常性疼痛(allodynia))产生疼痛。

因此，由于不同的病理生理学，疼痛可以分成许多不同的范围，这些范围包括感受伤害疼痛(nociceptive pain)，炎性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛等。

感受伤害疼痛是由组织损伤或强烈刺激引起的，可能导致损伤。

神经性疼痛被定义为由神经系统中的原发病灶或功能障碍引发或导致的疼痛。

炎症过程是一系列复杂的响应于组织损伤或存在异物所激活的生物化学和细胞事件，其导致肿胀和疼痛。关节炎疼痛构成了大部分炎性疼痛群体。类风湿性疾病是发达国家最常见的慢性炎症病症之一，类风湿性关节炎是致残的常见原因。其他类型的炎性疼痛包括但不限于炎性肠病(IBD)。

慢性疼痛代表了平均约10-20％的成年人群患有的一系列病症。慢性疼痛通常与以慢性和/或退行性病变为特征的临床病症相关。

慢性疼痛与急性疼痛的不同主要在于持续时间。急性疼痛持续几天或几周，与从导致疼痛的事件(创伤，烧伤，紧张工作(intense effort)，手术或牙齿干预(intervention)等)恢复相关。另一方面，慢性疼痛持续数月甚至数年，引起肌肉紧张，活动受限，疲劳，食欲不振和情绪低落。

以慢性疼痛为特征的典型病理学状态(pathologies)的实例是类风湿性关节炎，骨关节炎，纤维肌痛，神经病等[Ashbum MA,Staats PS.Management of chronicpain.Lancet 1999；353:1865-69]。

慢性疼痛，特别是神经性疼痛通常是令人虚弱的，并且是造成工作能力丧失和生活质量差的原因。经济和社会损害因此也随之而来。

目前用于治疗神经性疼痛的镇痛药包括非甾体类抗炎药(NSAID)，抗抑郁药，阿片类镇痛药和抗惊厥药[Woolf CJ,Mannion RJ,Neuropathic pain:aetiology,symptoms,mechanism,and management.Lancet 1999；353:1959-1964]。

然而，慢性疼痛，特别是神经性疼痛，目前众所周知难以用目前可用的药物治疗。因此，新药的开发一直是制药工业的主要目标之一。

EP1663398B1公开了α-2-δ配体如加巴喷丁和普瑞巴林与选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂如(S,S)-瑞波西汀的组合，其用于治疗神经性疼痛。

WO2013/002584公开了一种止痛组合物，其包含选自以下的两种或更多种成分：(a)5-HT2受体拮抗剂，(b)P2X受体拮抗剂，和(c)甘氨酸受体激动剂、甘氨酸转运蛋白拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂和GABA转运蛋白1(GABA1)拮抗剂中的任一个。

使用加巴喷丁治疗神经性疼痛的综述已经被以下公开了：Kukkar