[发明专利]靶向PSMA的NIR染料及其应用

说明书

本公开涉及靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的化合物，其缀合至近红外(NIR)染料，和它们治疗和诊断应用的方法。更特别地，本公开提供化合物和方法，用于诊断和治疗与表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)的细胞和/或脉管系统有关的疾病，比如前列腺癌和有关疾病。本公开还描述制备和使用该化合物的方法和组合物，包括化合物的方法，和包括化合物的试剂盒。

相关申请

本专利申请涉及和要求2015年9月9日提交的U.S.临时专利申请Ser.No.62/216,157的优先权益处，在此通过援引将其全部内容并入本公开中。

发明领域

本公开涉及靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的近红外(NIR)染料及其在治疗和诊断中应用的方法。更特别地，本公开提供化合物和方法，用于诊断和手术除去(图像引导式手术)表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)的细胞，比如前列腺癌和有关的疾病。本公开还描述制备和使用化合物的方法和组合物，并入化合物的方法，和并入化合物的试剂盒。

发明背景

前列腺位于骨盆中膀胱下的男性生殖器官之一。它的作用是产生和储存精液，其在生殖期间提供对于引入阴道的精液生存很关键的营养素和流体。类似许多其它组织，前列腺也容易发展恶性(癌性)或良性(非癌性)肿瘤。美国癌症学会预测在2005年超过230,000男性会诊断出前列腺癌和超过30,000男性会死于该病。实际上，前列腺癌是西方社会中最常见的男性癌症之一，并且是在美国男性中第二常见的恶性形式。前列腺癌的目前治疗方法包括激素疗法，放疗，手术，化疗，光动力疗法和联合疗法。治疗的选择一般地取决于癌症阶段而变化。然而，这些治疗中的许多影响患者的生活质量，特别是诊断出前列腺癌的50岁以上的那些男性。例如，使用激素药物常常伴随副作用比如骨质疏松症和肝损伤。所述副作用可能因如下而缓和：使用对负责疾病状态的组织更具选择性或特异性的治疗，并且避开非靶标组织比如骨骼或肝。如本文描述的，前列腺特异性膜抗原(PSMA)代表所述选择性或特异性治疗的靶标。

手术除去恶性病是初步治疗癌症最常见且有效治疗性干预之一。切除全部可检测的恶性病灶引起在大约50％的全部癌患者中不可检测的疾病复发并且可以延长预期寿命或降低观察到癌症复发的患者的发病。并不令人惊讶地，实现更定量的细胞减少的手术方法目前正接受更高的关注。

切除全部可检测的恶性病灶引起在大约50％的全部癌患者中不可检测的疾病复发并且可以延长预期寿命或降低观察到癌症复发的患者的发病。鉴于全部切除恶性病灶的重要性，有益的是确保恶性病灶被精确且完整的识别。在手术期间鉴定恶性组织目前通过三种方法实现。第一，许多肿瘤块和小瘤能够基于异常颜色、质地和/或形态来视觉检测。从而，肿瘤块可以展示杂色、具有不规则边界而显得不对称，或从健康器官的轮廓突出。恶性团块还可以触觉识别，原因是与相邻健康组织的塑性、弹性或坚实性的差异。最终，少数癌症病灶能够在手术中用荧光染料定位，所述染料从原发肿瘤被动流入排空中的淋巴结。在后者方法中，荧光(哨兵)淋巴结能够被视觉识别、切除和检查，以确定癌细胞是否转移至这些淋巴结。

PSMA大致是由于其在前列腺癌细胞上以较高水平表达而命名；然而，其对前列腺癌细胞的特殊作用仍是未解决的。与其它人体器官比如肾、近端小肠和唾腺相比，PSMA在恶性前列腺组织中过表达。PSMA也在绝大多数实体肿瘤的新脉管系统中表达。尽管PSMA在脑中表达但该表达是很低的，并且PSMA的绝大多数配体是极性从而无法穿透血脑屏障。PSMA是II类细胞表面膜结合的糖蛋白，具有-110kD分子量，包括细胞内片段(氨基酸1-18)，跨膜区域(氨基酸19-43)，和广泛的细胞外区域(氨基酸44-750)。虽然细胞内片段和跨膜区域的功能目前据信是不显著的，细胞外区域则牵涉于数种不同活性中。PSMA在中枢神经系统中发挥作用，其在此将N-乙酰基-天冬氨酰基谷氨酸(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。相应地，其有时也称为N-乙酰基α连接的酸性二肽酶(NAALADase)。由于在近端小肠中的作用，PSMA有时也称为叶酸水解酶I(FOLH I)或谷氨酸羧基肽酶(GCP II)，其在此从聚-y-谷氨酸化的叶酸除去γ-连接的谷氨酸并且从肽和小分子除去a-连接的谷氨酸。