[发明专利]用于癌症治疗的抗存活蛋白抗体

说明书

提供了存活蛋白特异性抗体、编码该抗体的核酸以及通过施用该抗体来治疗包含表达存活蛋白细胞的肿瘤的方法。发现抗体组合物对抑制肿瘤生长是有效的。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年9月4日提交的申请号为62/214,242的美国临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

存活蛋白是属于细胞凋亡抑制剂家族的细胞内蛋白质。存活蛋白与有丝分裂纺锤体配合作用以调节细胞分裂。存活蛋白在某些细胞中的细胞周期G2/M阶段表达，并在细胞周期进程的这个阶段与纺锤体微管组织中心结合(associate)。存活蛋白在许多不同的细胞基因座中发挥重要作用，以调节细胞周期并抑制凋亡性细胞死亡。它经常由许多不同类型的癌细胞表达，但不常表达于正常的成人组织。存活蛋白肽序列已被用于开发疫苗接种策略。虽然患有某些癌症的患者的生存率有所提高，但挑战依然存在，特别是对于诊断时患有晚期疾病的患者。因此，仍然需要开发更多战略来对抗癌症。

发明内容

本公开提供了用于治疗包含表达存活蛋白细胞的肿瘤的组合物和方法。本公开提供了分离的抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体及其片段和变体)、包含抗体的组合物、编码抗体或其部分或其变体的核酸分子、包含核酸分子的载体、包含抗体和/核酸分子的细胞、包含一种或多种抗体或核酸分子的试剂盒、以及利用抗体或核酸分子或包含抗体或核酸分子的细胞来抑制肿瘤生长的方法。

一方面，本公开提供了分离的抗体，其可以是多克隆抗体或单克隆抗体(mAb)，其对存活蛋白的一个或多个表位具有特异性反应活性。响应于施用存活蛋白肽或其修饰物可产生抗体。例如，响应于长度可以是9至23个氨基酸并包含核心序列QMFFCF(SEQ ID NO:3)的肽而产生抗体。

本公开的抗体可以是包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的单克隆抗体，其中重链可变区(VH)包含具有SEQ ID NO:7所示序列的互补决定区(CDR)1、具有SEQ ID NO:8所示序列的CDR2和具有SEQ ID NO:9所示序列的CDR3，轻链可变区(VL)包含具有SEQ ID NO:10所示序列的CDR1、具有SEQ ID NO:11所示序列的CDR2和具有SEQ ID NO:12所示序列的CDR3；或是包含VH和VL的单克隆抗体，其中VH包含具有SEQ ID NO:13所示序列的CDR1、具有SEQ ID NO:14所示序列的CDR2和具有SEQ ID NO:15所示序列的CDR3，VL包含具有SEQ IDNO:16所示序列的CDR1、具有SEQ ID NO:17所示序列的CDR2和具有SEQ ID NO:18所示序列的CDR3。

本公开的抗体可以是嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。在嵌合抗体或人源化抗体中，重链和/或轻链的一些部分可以与来自一个物种的序列相同或同源，而其它部分可以与来自不同物种的序列相同或同源。例如，可以分离或产生鼠单克隆抗体，然后将这些抗体的部分(或源自其的序列信息)用于产生嵌合抗体或人源化抗体。例如，可以用一种或多种存活蛋白肽为小鼠免疫接种，然后可以收集腹水液样品。可对样品进行筛选并选择以开发一组单克隆抗体和相应的杂交瘤细胞株。然后可以利用这些单克隆抗体的部分或序列来产生嵌合抗体或人源化抗体。本公开的抗体还可以是抗体片段、单链、双特异性或多特异性抗体。

本公开提供了包含编码抗体(包括mAb)序列的部分或全部的序列的核酸分子。本公开还提供了包含核酸分子的细胞。

本公开提供了对需要治疗的个体中的肿瘤进行治疗的方法，其包括向个体施用包含一种或多种对存活蛋白(例如，诸如人存活蛋白)具有特异性的抗体的组合物。

附图说明

图1、显示了抗存活蛋白单克隆抗体对具有GL261神经胶质瘤的C57BL/6小鼠的颅内神经胶质瘤模型的作用。肿瘤植入后每7天给小鼠施用一次抗存活蛋白抗体。存活百分比显示为相对于时间的函数。IgG是正常小鼠的非特异性IgG。对照是植入有肿瘤但未接受治疗的小鼠。