[发明专利]使用糖酵解依赖性化合物治疗疾病的方法

说明书

本发明提供了氧化再生纤维素(ORC)和/或氧化纤维素(OC)；以及糖酵解依赖性化合物，用于增强所述糖酵解依赖性化合物对细胞、组织和/或器官(例如，患病的细胞、组织和/或器官)的毒性，其中所述ORC和/或OC；以及所述糖酵解依赖性化合物以非掺合形式与所述细胞、组织和/或器官接触。

技术领域

本发明涉及使用糖酵解依赖性化合物与氧化再生纤维素(ORC)和/或氧化纤维素(OC)结合来治疗疾病。在一方面，本发明涉及提高细胞毒性糖酵解依赖性化合物对靶向病变细胞的选择性。

背景技术

由于目前的疗法对表现出非典型细胞特征的细胞没有高度选择性，因此病理组织(特别是恶性细胞)常为治疗带来特别的挑战。已经使用依赖于糖酵解途径的疗法来管理疾病，诸如癫痫、糖尿病、精神异常、帕金森氏病、抑郁症、疟疾以及细菌、病毒(例如，HIV/艾滋病病毒、乙型肝炎病毒)引起的疾病，以靶向和治疗病变。研究表明，未受调节的葡萄糖转运蛋白可导致公认的疾病(Shepherd PR和Kahn BB，“Glucose transporters and insulinaction--implications for insulin resistance and diabetes mellitus”，N Engl JMed.，1999年，第341卷第4期，第248-57页；Shah K，“The role of glucose transportersin brain disease：diabetes and Alzheimer＇s Disease”，Int J Mol Sci.，2012年，第13卷第10期，第12629-55页)。选择性靶向葡萄糖转运蛋白的疗法可有效管理其中疾病涉及葡萄糖转运或葡萄糖消耗水平变化的病变。

恶性(癌)细胞是表现出或易于表现出不受控制的生长的细胞。了解正常细胞和癌细胞之间的生物学差异对于设计和开发具有选择性抗癌活性的抗癌药物至关重要(Pelicano H.等人，“Glycolysis inhibition for anticancer treatment”，Oncogene，2006年，第25卷，第4633-4646页)。据报道，许多类型的肿瘤表现出高葡萄糖摄取率。人们提出了不同的假说来解释这种葡萄糖消耗加剧的现象，包括己糖激酶表达的增加、葡萄糖-6-磷酸酶介导的葡萄糖去磷酸化的减少以及/或者糖转运蛋白的过表达(Calvo MB等人，“Potential role of sugar transporters in cancer and their relationship withanticancer therapy”，Int J Endocrinol，2010年)。此外，致癌基因和肿瘤抑制因子调节改变的能量代谢，这一点越来越明显。致癌性突变最终导致葡萄糖转运蛋白(例如，GLUT 1、GLUT 3)上调，从而促进癌细胞葡萄糖消耗增加，继而提高葡萄糖代谢率。相反，糖酵解/代谢表型通过支持不间断的生长而赋予癌细胞选择性优势(Ganapathy-Kanniappan S和Geschwind JF，“Tumor glycolysis as a target for cancer therapy：progressandprospects”，Mol Cancer，2013年，第12卷，第152页)。

与主要依赖线粒体氧化磷酸化来产生细胞过程所需能量的正常分化细胞不同，大多数恶性细胞依靠葡萄糖分解产生ATP。这种现象或葡萄糖依赖性被称为“瓦氏效应”。恶性细胞对葡萄糖分解的依赖性使得它们易受以下化合物的影响：依赖于被称为“GLUT”的糖酵解运输/通道的化合物，以及/或者靶向参与葡萄糖分子分解/加工作为其作用机制的特定酶和途径的化合物。因此，肿瘤治疗的一种可能途径涉及糖酵解依赖性疗法，其通过靶向将过分大量的葡萄糖用于代谢的细胞来影响恶性细胞。糖酵解疗法是依赖于葡萄糖代谢以靶向细胞过程或酶的化学疗法药物。与传统的化疗化合物相比，目标特异性药剂的主要优点在于，靶向药剂与癌细胞中的关键分子参与者相互作用，并且对正常细胞的毒性低(Pelicano H.等人)。