[发明专利]TTP488加成盐及其晶型、制备方法及药物组合物

说明书

一种TTP488的盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐及其晶型，以及该TTP488的盐及其晶型的制备方法、其药物组合物、及其用于制备治疗和/或预防RAGE介导的和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的药物中的用途。与已知的TTP488及其晶型相比，该TTP488盐及其晶型具有一种或多种改进的特性。

技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体地，涉及TTP488盐及其晶型，还涉及所述TTP488盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

TTP488是一种高糖化终产物接收器(RAGE，receptor for advanced glycationend-product)拮抗剂和淀粉样物质/淀粉样蛋白(amyloid)抑制剂，用于治疗和延缓包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)在内的疾病或病症，其主要功效是通过减轻大脑炎症、减少大脑内的淀粉样物质聚集和蛋白斑块形成，从而降低阿尔茨海默病患者大脑的认知损伤程度，减缓疾病的发展程度。TTP488的临床试验结果表明，阿尔茨海默病患者服用TTP48818个月后，比起在实验期间一直服用安慰剂的患者，他们记忆力和认知能力衰退的速度明显减缓。

TTP488化学名称为[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基-胺，英文名称为Azeliragon，又名PF-04494700，其化学结构式如下所示：

专利CN100525763C中公开了TTP488、其制备方法及其药物组合物，还提及了TTP488的溶剂化物、其医药上可接受的盐以及用于治疗和/或预防RAGE介导的疾病和/或与淀粉样蛋白有关的疾病的用途，其中可接受的盐没有提及其晶型、制备方法和表征数据。

专利CN101663280A中公开了TTP488的两种晶型，分别为晶型I和II，并公开了它们的制备方法及其¹³C NMR谱、IR光谱、拉曼光谱、X射线粉末衍射峰的表征数据。

本发明人在研究过程中发现已知的TTP488具有疏水性、水中溶解度极差的缺陷，不适合临床用药。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发TTP488新的固体形态，以改善上述缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供TTP488的新盐型及其制备方法和用途，以及包含所述TTP488新盐型的药物组合物。与已知的TTP488相比，本发明新盐型具有一种或多种改进的特性，特别是表现在具备良好的溶解性和稳定性。

与已知的TTP488固体形态相比，本发明的TTP488新盐型具有至少一种或多种更优越的性能。具体的改进性能例如，具有较高的水溶解度、较高的溶解速度、较好的稳定性、较好的流动性和有利的加工与处理特性等。优选的是，本发明的新的固体形态具有较高的溶解度和较好的稳定性。

本发明解决的技术问题之方案一是提供TTP488盐酸盐晶型1及其制备方法、药物组合物和用途。

该目的是通过如下技术方案实现：

本发明提供了TTP488盐酸盐晶型1，是TTP488和HCl以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如式(I)所示：

优选地，所述TTP488盐酸盐晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.0±0.2°、12.1±0.2°、16.1±0.2°、18.6±0.2°、19.6±0.2°和20.3±0.2°。