[发明专利]用于治疗恶性肿瘤和/或防止肿瘤复发的胶凝组合物

说明书

本发明涉及胶凝组合物，所述胶凝组合物根据温度由液态变为凝胶状态，所述胶凝组合物包含：至少一种泊洛沙姆或泊洛沙姆的混合物；至少一种胶凝剂；以及至少一种抗癌剂。所述组合物被有利地用于局部施用抗癌剂。所述组合物用于在手术切除所述肿瘤之前，缩小肿瘤的尺寸，用于在手术切除肿瘤之后防止肿瘤复发和/或治疗小肿瘤。因此，其用于治疗癌症，优选消化系统壁的癌症或妇科癌症。本发明还涉及用于制备所述胶凝组合物的方法。

技术领域

本发明涉及有利地用于局部施用的包含抗癌剂的胶凝组合物。所述组合物用于在手术切除所述肿瘤之前缩小肿瘤尺寸，和/或用于在手术切除肿瘤之后防止肿瘤复发，和/或用于治疗小肿瘤，其随后可以有利地避免手术。因此，将其用于治疗癌症，优选地消化系统壁的癌症或妇科癌症。本发明还涉及一种用于制备所述胶凝组合物的方法。

背景技术

癌症是当今一个重大的公共卫生问题。最常规的癌症治疗包括化疗，既可以将其作为主要意向治疗，也可以将其作为手术的辅助治疗。然而，化疗通常涉及由于全身给药(当通过静脉内或口服途径施用时)。这种副作用对患者来说通常是非常痛苦的，因此限制了高剂量抗癌剂的使用，因而在某些情况下影响了治疗的总体疗效。

特别是对于结直肠癌(CRC)，这是在法国死亡率和发病率分别位于第二位和第三位的癌症，手术是最常见的治疗选择，但是局部区域手术后复发仍是一个主要问题并且其发生率为结直肠癌患者的11％(等，Ann.Surg.Oncol.14(2007)432–40；doi:10.1245/s10434-006-9243-1)，这是手术后通常使用辅助化疗来消除残余癌细胞并防止肿瘤复发的原因。最常见的联合化疗是FOLFOX4疗法，该疗法将奥沙利铂、Leucovorin(即，亚叶酸)和5-氟尿嘧啶(5-FU)(N.C.研究所，结肠癌治疗)联合静脉内施用。目前，针对这一应用测试的所有制剂均是作用于全身的，导致出现不希望的副作用。

患有消化系统壁癌症(如胃癌或食管癌)或者妇科癌症(如卵巢癌或子宫癌，包括宫颈癌)的患者面临类似问题。

因此，需要一种替代制剂，其表现出有限的由化疗药物的全身递送导致的副作用引起的患者不适，以及具有改善的生物利用度，以改善化疗药物的总体疗效。

近年来，一直在努力开发具有降低的副作用并易于施用的替代辅助治疗，特别是旨在防止结直肠肿瘤手术切除后肿瘤复发的治疗。

为此，优选局部施用的组合物，因为其能够直接递送至病变部位，这增加了药物的生物利用度并避免了全身循环。这种治疗策略旨在减少副作用，并且能够更好地控制抗癌剂的位点浓度递送。

例如，Yang等(J.Control.Release.135(2009)175–82.doi:10.1016/j.jconrel.2009.01.007)报道了一种包含多西他赛作为抗癌剂的基于泊洛沙姆的原位胶凝水凝胶，通过瘤内、瘤周和皮下注射该水凝胶用于治疗皮下卵巢癌，该水凝胶涉及多西他赛的局部施用。所述胶凝水凝胶在156h后释放多西他赛含量的70％。其能够充分进行组织覆盖，并且可以使用针头进行无创注射。然而，这种水凝胶表现出局限性，如缺乏生物粘附性质。

值得一提的还有Krupka等(Invest.Radiol.41(2006)890–7.doi:10.1097/01.rli.0000246102.56801.2f)开发的基于PLGA(基于聚(乳酸-共-乙醇酸)的胶凝水凝胶，该水凝胶包含作为抗癌剂的卡铂和化疗增敏剂。这种基于PLGA的胶凝水凝胶旨在治疗皮下结直肠癌。其目的是制备一种制剂的储库，这就意味着这是一种高粘性制剂，不能用于喷雾。

申请US 2002/19289公开了用于治疗癌症的组合物，但是其目的是阻断肿瘤血管，以及更特别地是防止血管生成。所述组合物含有能够通过光引发、电磁引发或温度改性而交联形成凝胶的聚合物。交联的凝胶阻止血液从循环中进入血管，从而导致血管坏死。因此，US 2002/19289的组合物在组成(未公开泊洛沙姆与胶凝剂的组合)和预期用途这两个方面明显不同。此外，没有组合物的示例。