[发明专利]HTT阻抑物及其用途

说明书

本文公开了Htt阻抑物以及使用这些Htt阻抑物的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年9月23日提交的美国临时申请号62/222,588的权益，该临时申请的公开内容据此全部以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及亨廷顿氏病(Huntington’s Disease)的诊断和治疗领域。

背景技术

亨廷顿氏病(HD)也称为亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s Chorea)，是运动、认知和精神障碍的进行性病症。虽然这种疾病约10％的病例在21岁之前发病，但平均发病年龄为35至44岁，并且在疾病诊断后的平均寿命为15至18年。在100,000个西欧血统的人中患病率为约3至7人。

亨廷顿氏病是在上世纪90年代早期首次表征的三核苷酸重复扩增病症的一个实例(参见Di Prospero和Fischbeck(2005)，Nature Reviews Genetics 6:756-765)。这些病症涉及三个核苷酸的组的不稳定重复的局部扩增，并且可能导致扩增重复所在基因的功能丧失、获得毒性功能或这二者。三核苷酸重复可能位于该基因的任何部分，包括非编码区和编码基因区。位于编码区内的重复通常涉及重复的谷氨酰胺编码三联体(CAG)或丙氨酸编码三联体(CGA)。非编码序列内的扩增重复区可能导致该基因的异常表达，而编码区内的扩增重复(也称为密码子重复病症)可能引起错误折叠和蛋白质聚集。与异常蛋白质相关联的病理生理学的确切原因通常是未知的。通常，在经受三核苷酸扩增的野生型基因中，正常人群中这些区域含有可变数量的重复序列，但在患病人群中，重复的数量可能从翻升一倍至重复的数量增加一个对数级。在HD中，重复在大胞质蛋白亨廷顿蛋白(Htt)的N末端编码区内插入。正常Htt等位基因包含15至20个CAG重复，而含有35个或更多个重复的等位基因可以被认为是潜在引起HD的等位基因并且带来了患上这种疾病的风险。含有36至39个重复的等位基因被视作不完全渗透，并且携带这些等位基因的个体可能患上也可能不会患上该疾病(或可能在日后出现症状)，而含有40个或更多个重复的等位基因被视作完全渗透。事实上，还未曾报道过具有含如此多个重复的HD等位基因而无症状的人。那些幼年发作HD(不到21岁)的个体经常被发现具有60个或更多个CAG重复。除了CAG重复增加之外，还已经证实HD可能涉及重复序列内的+1和+2移码，这使得该区域将编码聚丝氨酸多肽(在+1移码的情况下由AGC重复编码)簇(track)而不是聚谷氨酰胺(Davies和Rubinsztein(2006)，Journalof Medical Genetics 43:893-896)。

在HD中，突变型Htt等位基因通常作为显性性状从父母一方遗传而来。如果父母另一方未患该病症，则HD患者所生的任何孩子均有50％的机会患上该疾病。在某些情况下，父母可能具有中间HD等位基因并且无症状，而由于重复扩增，孩子表现出该疾病。此外，HD等位基因还可能表现出称为预期的现象，其中由于精子发生期间重复区的不稳定性质，经过几代观察到严重程度增加或发病年龄减小。

另外，Htt中的三核苷酸扩增导致纹状体内的中型多棘γ-氨基丁酸(GABA)投射神经元中的神经元丢失，且神经元丢失也发生在新皮质中。含有脑啡肽并且投射到外苍白球的中型多棘神经元相比含有物质P并且投射到内苍白球的神经元存在更多的神经元丢失。在患有亨廷顿氏病的人中受严重影响的其他脑部区域包括黑质，第三、第五和第六皮层，海马体CA1区、顶叶角回区、小脑浦肯野细胞(Purkinje cell)、下丘脑外侧结节核，以及丘脑中央中核-束旁核复合体(Walker(2007)Lancet 369:218-228)。