[发明专利]得到改善的血管生成抑制用肽和含有其作为有效成分的与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物

说明书

本发明涉及得到改善的血管生成抑制用肽Ac‑RLYE、R(D)LYE及含有其作为有效成分的与血管生成相关的疾病或癌症的预防及治疗用组合物，具体地涉及将血管生成(angiogenesis)抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸‑亮氨酸‑酪氨酸‑谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，N‑末端的L‑精氨酸(L‑Arg)被乙酰化；血管生成抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸‑亮氨酸‑酪氨酸‑谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，L‑精氨酸被D‑Arg取代；以及含有它们的肽作为有效成分的组合物用作因过多的血管生成引起的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变或老年性黄斑变性)的预防及治疗用的技术。本发明的肽具有长的半衰期，由血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管生成抑制效果非常优秀。因此，若在本发明中开发的肽使用于因过多的血管生成诱发的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变或老年性黄斑变性)，则可非常有效地预防及治疗这些疾病。

技术领域

本发明涉及得到改善的血管生成抑制用肽Ac-RLYE、R(D)LYE及含有其作为有效成分的与血管生成相关的疾病的预防及治疗用组合物，具体地涉及将血管生成(angiogenesis)抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，N-末端的L-精氨酸(L-Arg)被乙酰化；血管生成抑制用肽，其特征在于，在由精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸的氨基酸序列形成的肽中，L-精氨酸被DArg取代；以及含有它们的肽作为有效成分的组合物用作因过多的血管生成引起的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变或老年性黄斑变性)的预防及治疗用的技术。

背景技术

血管生成在正常及病理性条件下均发生，是指从现有的血管生成新的血管。在如胚胎发育及伤口愈合等生理条件和如癌症的生长及视网膜疾病诱发等病理性条件下发生的全部血管生成通过血管生成促进因子和抑制因子的均衡进行调节。但是，在病理性条件下，由于血管生成促进因子的过多的生成及蓄积诱发的非正常血管生成将成为包括肿瘤生长及转移、类风湿关节炎、糖尿病视网膜病变及老年性黄斑变性的各种疾病的原因。

血管生成通常由包括由血管生成促进因子诱发的血管内皮细胞的激活、增殖、移动及管形成的一次过程诱导。在血管生成促进因子中，血管内皮生长因子(vascularendothelial growthfactor，VEGF)通过激活多种信号传递连锁反应，来起到诱导内皮细胞增殖、移动及分化的作用。在病理性条件下，血管内皮生长因子通过诱导非正常的血管生成，来促进肿瘤细胞及视网膜细胞的生长和血管渗漏，从而导致肿瘤的生长、转移、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性等。因此，利用血管内皮生长因子的中和抗体和信号抑制剂，妨碍血管内皮生长因子的生物学活性和信号传递连锁反应，从而可控制癌血管和视网膜血管的生成。将血管内皮生长因子或血管内皮生长因子的受体用作靶的血管生成抑制药物为有效地抑制与病理性(非正常)血管生成相关的人类疾病地好的治疗战略。

最近，几个血管生成抑制抗体、蛋白质及化学物质开发成包括肿瘤、糖尿病视网膜病变及老年性黄斑变性的与过多的血管生成相关的疾病治疗用，从而使用于临床，但是报告发生副作用，如高血压及出血等或存在治疗局限，如低特异性、低生物可利用度、抗原性及不适合的药物动态等。通常，小的肽具有可容易进行大量生产，无抗原性、高溶解度及生物可利用度等优点，因此被提出为对药剂开发好的材料。

对此，本发明人为了开发可有效抑制由血管内皮生长因子诱导的血管生成的肽，试图多种研究，其结果可开发可有效地阻隔血管内皮生长因子受体-2与血管内皮生长因子之间的结合的RLYE(精氨酸-亮氨酸-酪氨酸-谷氨酸)肽。确认上述肽呈现有效抑制由血管内皮生长因子诱导的血管生成的活性，并且这种活性可有用地使用于因过多的血管生成诱发的疾病、尤其，作为癌症的治疗剂可非常有用地使用。

但是，通过追加研究确认RLYE肽在血液内中分解快，半衰期不长，从而感觉到对其进行改善的必要性。判断为若能延长半衰期，则可期待持续地效果，从而进一步有利于治疗因血管生成诱发的疾病(癌症、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性)，由此，研究可改善RLYE肽的半衰期的方法。

现有技术文献

专利文献