[发明专利]用于左旋多巴诱导的运动障碍疗法的脑-穿透剂色酮肟衍生物

说明书

本发明提供了式(I)的色酮肟衍生物，其为对神经兴奋性氨基酸谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，并且在口服施用时呈现出有利的高脑暴露，所述式(I)的色酮肟衍生物用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍。本发明还提供了使用式(I)的色酮肟衍生物与左旋多巴的组合的帕金森病的改进治疗。

本发明提供了如下文进一步描述和定义的式(I)的色酮肟衍生物，其为对神经兴奋性氨基酸谷氨酸敏感的神经系统受体调节剂，并且在口服施用时呈现有利的高的脑暴露，该衍生物用于治疗或预防左旋多巴诱导的运动障碍。本发明还提供了使用式(I)的色酮肟衍生物与左旋多巴的组合的帕金森病的改善疗法。

已知的是，谷氨酸参与众多神经功能。重要的作用因此归因于谷氨酸能受体，特别是关于神经冲动的传导、突触可塑性、神经系统的发育、学习和记忆。

谷氨酸还是主要内源性神经毒素，其负责在缺血、缺氧、癫癎发作或脑创伤以后观测到的神经元死亡。因此，明确地认为，谷氨酸受体参与神经系统和神经退化疾病的各种疾病。

谷氨酸能系统包括谷氨酸受体和转运蛋白以及谷氨酸代谢的酶。已表征两种主要类型的谷氨酸能受体：亲离子受体(iGluR)和代谢型受体(mGluR)。基于它们的药理学以及随后通过分子生物学，已确定了亲离子谷氨酸受体。iGluR家族包括NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)以及红藻氨酸(kainate)受体亚家族，如此命名是因为选择性地结合于亚家族成员的化学激动剂。iGluR是电压门控性离子通道，其允许在谷氨酸结合时阳离子流入。它们直接负责动作电位的生成，它们引发CNS中的神经可塑变化，并且负责许多疾病，包括慢性疼痛。代谢型谷氨酸受体是七个跨膜域G蛋白偶联受体(GPCR)的家族。至今，已确定8种mGluR亚型(mGluR1–mGluR8)，并且，基于序列同源性、转导机制和药理分布，分为三组(I-III)。mGluR属于GPCR超家族的第3家族，就此它们的特征在于大的胞外氨基末端结构域(ATD)，其中定位有谷氨酸结合位点。mGluR定位在整个神经系统(中枢和外周)中并且已经显示出在许多器官系统的稳态中发挥作用。已发现它们发挥重要作用，特别是在突触传递的长时程增强作用(LTP)和长时程抑制(LTD)的诱导中，在压力感受性反射(baroceptive reflex)、空间学习、运动学习、体位和运动整合的调节中，并且被认为参与急性或慢性退化疾病如帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)、癫痫或亨廷顿病、以及神经精神障碍如焦虑、抑郁、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和精神分裂症。