[发明专利]用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂

说明书

提供了具有以下结构(I)的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体或立体异构体其中R¹、R²、R³、L¹、L²、G¹、G²和G³如本文所定义。还提供了所述化合物作为用于递送治疗剂的脂质纳米颗粒制剂的组分的用途，包含所述化合物的组合物，及它们的使用方法和制备方法。

背景

技术领域

本发明总体上涉及新型阳离子脂质，其可用于与其他脂质组分(例如中性脂质、胆固醇和聚合物缀合的脂质)结合，以便形成具有寡核苷酸的脂质纳米颗粒，从而促进体外和体内的治疗性核酸(例如，寡核苷酸、信使RNA)的细胞内递送。

相关领域描述

关于递送核酸以便在生物系统中影响所期望的应答，还存在着诸多挑战。基于核酸的治疗具有巨大潜力，但需要将核酸更有效地递送至细胞或生物体内的适当位点，以便实现这种潜力。治疗性核酸包括，例如，信使RNA(mRNA)、反义寡核苷酸、核酶、DNA酶、质粒、免疫刺激核酸、antagomir、antimir、模拟物(mimic)、supermir和适配子。一些核酸，如mRNA或质粒，可以用于实现特定细胞产物的表达，正如其对于治疗例如与蛋白质或酶的缺乏有关的疾病是有用的。可翻译的核苷酸递送的治疗性应用是极其广泛的，这是因为可以合成构建体以产生任何所选蛋白质序列(不论是否为该系统固有的)。所述核酸的表达产物可以提高蛋白质的存在水平，取代缺失的或非功能的蛋白质形式，或在细胞或生物体内引入新的蛋白质以及相关功能。

一些核酸，如miRNA抑制剂，可以用于实现由miRNA调控的特定细胞产物的表达，正如其对于治疗例如与蛋白质或酶的缺乏有关的疾病是有用的。miRNA抑制的治疗性应用是极其广泛的，这是因为可以合成构建体以抑制一种或多种进而调控mRNA产物表达的miRNA。内源性miRNA的抑制可以增加其下游的靶内源性蛋白质表达，并且恢复细胞或生物体内的适当功能，作为治疗与特定miRNA或miRNA组有关的疾病的手段。

其他的核酸可以下调特定mRNA的细胞内水平，并且，结果是，通过诸如RNA干扰(RNAi)或反义RNA的互补结合的过程下调相应的蛋白质的合成。反义寡核苷酸和RNAi的治疗性应用也是极其广泛的，因为可以用针对靶mRNA指导的任何核苷酸序列合成寡核苷酸构建体。靶标可以包括来自正常细胞的mRNA、与病症(例如癌症)有关的mRNA以及感染因子(例如病毒)的mRNA。迄今为止，反义寡核苷酸构建体已显示出在体外和体内模型中通过同源mRNA的降解来特异性地下调靶蛋白质的能力。另外，反义寡核苷酸构建体目前正在临床研究中被评估。

然而，在治疗环境中使用寡核苷酸目前面临着两个问题。第一，游离的RNA易于在血浆中核酸酶消化。第二，游离RNA进入存在相关翻译机制的细胞内隔室的能力受限。由阳离子脂质与其他脂质组分(如中性脂质、胆固醇、PEG、PEG化的脂质和寡核苷酸)形成的脂质纳米颗粒已用于阻止RNA在血浆中的降解并促进寡核苷酸的细胞摄取。

仍然需要改进的用于递送寡核苷酸的阳离子脂质和脂质纳米颗粒。优选地，这些脂质纳米颗粒会提供优化的药物:脂质比，保护核酸不在血清中被降解和清除，其适于全身或局部递送，并且提供核酸的细胞内递送。另外，这些脂质-核酸颗粒应当是耐受良好的，并且提供足够的治疗指数，使得在有效剂量的核酸下的患者治疗与对患者产生不可接受的毒性和/或风险无关。本发明提供这些优点和相关的优点。

概述