[发明专利]包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物及其制备方法，该药物组合物提高度他雄胺的稳定性，度他雄胺是用作5‑α还原酶抑制剂的难溶性药物。更具体而言，本发明还涉及一种胶囊制剂，其尺寸比市售度他雄胺胶囊制剂更小，但它通过制备包含丙二醇单月桂酸酯和度他雄胺的药物组合物而具有相当的溶出度，这能够改善度他雄胺的稳定性。提供了一种具有增强的患者依从性并且改善的稳定性的度他雄胺制剂及其制备方法。

技术领域

本申请涉及一种包含度他雄胺的药物组合物、一种包含该药物组合物的胶囊制剂，以及一种制备该药物组合物的方法。更具体而言，本发明进而涉及一种胶囊尺寸减小且稳定性改善的药物制剂。

背景技术

美国专利第5565467号公开了下式(I)的度他雄胺(化学名称：17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯基氨基甲酰-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)，其为一种5α-还原酶抑制剂，能够用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性型脱发(雄激素性脱发)。

<式(I)>

度他雄胺市售可得，如软质明胶胶囊(尺寸为6号长椭圆形(oblong))，其含有溶解在349.5mg的辛酸/癸酸的单甘油酯和二甘油酯及丁化羟基甲苯(BHT)的混合物中的0.5mg的度他雄胺。

然而，为了将活性成分度他雄胺填充到软质明胶胶囊中，需要使用大量的油和表面活性剂，致使胶囊的尺寸增大。由于患者无法或不愿吞服大尺寸制剂，大尺寸胶囊可能会导致低患者依从性。特别是，考虑到绝大多数良性前列腺增生患者是老年患者，并且治疗时需要长期使用度他雄胺，大尺寸度他雄胺胶囊导致了以下缺点：服用这种大胶囊对于老年患者非常不方便，从而患者依从性低。

韩国专利第10-1055412号公开了一种通过使用自乳化药物传递系统来制备度他雄胺片剂的方法。然而，为了制备溶解特性改善的水溶性差的药物度他雄胺的片剂，需要额外的赋形剂，诸如表面活性剂和吸收剂；并且制备方法由于需要两次涂覆而变得复杂。此外，需要大量吸收剂，致使胶囊的尺寸增大，这可能引起患者依从性问题。

韩国专利公开第10-2013-0086551号公开了一种通过使用自乳化药物传递系统来提高度他雄胺的溶解度和生物利用度的方法。然而，在自乳化药物传递系统中使用大量表面活性剂(等于或大于组合物整体的20％)，从而导致稳定性低(用作胶囊基质(capsulebase)的明胶的水分减少而硬度增加，以及随后的崩解迟缓和溶出度低)。

本发明的发明人进行了对度他雄胺制剂的研究，以开发一种胶囊内容物(content)比胶囊内容物更小并且稳定性优异的药物组合物，即使胶囊内容物填充量低。他们发现：丙二醇单月桂酸酯可用作溶解度他雄胺的优异增溶剂，从而使度他雄胺胶囊的尺寸减小，同时确保溶出度与的溶出度相当以及改善的稳定性。

发明内容

技术问题

本申请提供一种包含度他雄胺的药物组合物及其制备方法，其特征在于度他雄胺的溶解度提高、胶囊尺寸减小和稳定性提高。

本申请的技术问题不限于上述技术问题，并且根据以下提供的描述，本领域技术人员会清楚未描述的其他技术问题。

问题的解决方案

一方面，本申请涉及一种包含度他雄胺和丙二醇单月桂酸酯的药物组合物。

根据本申请药物组合物的一个实施方式，基于该药物组合物的总量，度他雄胺的含量大于或等于0.1重量％且小于或等于3.0重量％，丙二醇单月桂酸酯的含量大于或等于97.0重量％且小于或等于99.9重量％。

根据本申请药物组合物的另一个实施方式，上述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。