[发明专利]溶胶-凝胶聚合物复合材料及其用途

说明书

本公开大体上涉及溶胶‑凝胶聚合物复合材料，其在合适介质中包含壳聚糖、亲水性聚合物、胶凝剂和任选的其它成分。有利地，所述溶胶‑凝胶聚合物复合材料可以回应于一种或多种生理刺激形成耐久的密封或坚固固体。本公开进一步涉及所述复合材料的医疗和兽医用途，尤其用于降低或预防乳品动物的乳腺病症的发生率的方法和递送系统。更具体地说，本公开包括用于在非人类动物的乳头表面上或乳头管或乳头池中产生物理屏障从而用以预防性治疗如乳腺炎的乳腺病症的方法和溶胶‑凝胶聚合物复合材料组合物，其中所述溶胶‑凝胶聚合物回应于一种或多种生理刺激形成密封。

技术领域

本公开大体上涉及独特的溶胶-凝胶聚合物复合材料和其新颖用途。更具体地说，本公开涉及回应于生理刺激形成坚固固体的溶胶-凝胶聚合物复合材料，所述坚固固体具有回应于生理刺激的预定渗透性和机械特性。复合物可容易注射并且具有剪切稀化特性，从而使其适用于广泛范围的人类和动物健康应用，在所述应用中期望注入在注入个体中之后快速固化的液体。本公开还涉及通过利用复合物作为乳头密封剂降低或防止动物中的乳腺炎的发生率来保护乳品动物的乳腺免于遭受致病负荷的新方法。

背景技术

本说明书中所引用的所有专利和公开的内容都以全文引用的方式并入本文中。

水凝胶是分散于水或其它生物流体中的高度水合巨分子网状物。随着温度升高展现粘性提高的特异特性的水凝胶已知为热可逆、热敏(或热固性)水凝胶。已知热敏水凝胶可以由以下制备：可商购的天然来源(如壳聚糖)的聚合物，通过甲壳素的部分到大量碱性N-脱乙酰化获得的便宜聚合物，经由β-1,4-糖苷键连接的由N-乙酰氨基葡萄糖单元制成的线性多醣。脱乙酰化过程一般使用热的浓氢氧化物溶液，通常氢氧化钠进行。

壳聚糖为生物相容的、无毒和非免疫原性的，从而允许其用于医疗、医药、化妆品和组织构建领域。举例来说，已使用局部眼部应用和视网膜附近的眼内注射或移植。此外，壳聚糖通过某些特异性酶(例如溶菌酶)代谢裂解，并且因此可以视为可生物降解的。另外，已报告壳聚糖通过打开上皮紧密连接充当渗透促进剂。壳聚糖还促进伤口愈合并展现抗细菌、抗真菌和抗肿瘤特性。

如天然组织的生物结构的复杂性已使得研究人员探索生物材料和医疗装置的用途，通过简单应用或注射将所述生物材料和医疗装置以液体形式引入个体的皮肤上或身体内部并变成固体或固体状。举例来说，壳聚糖水凝胶已展示适用于软骨再生并预防与急性和慢性软骨缺损相关的膝关节痛。壳聚糖类凝胶也已展示通过包覆大量新近合成的阴离子蛋白聚糖转变并充当支架以用于囊封椎间盘(IVD)细胞。已知壳聚糖在若干多价阴离子，如磷酸盐衍生物存在下形成热可逆凝胶。离子型多醣凝胶，如壳聚糖/有机-磷酸盐含水系统的温控pH依赖性形成已例如描述于PCT国际公开第WO 99/07416号和美国专利第6,344,488号中。然而，由如壳聚糖的离子型多醣制得的水凝胶不牢固并且通常仅在混合聚合物和盐溶液之后相对较长的等待时间之后形成。这主要是由于以下事实：因为其不良溶解度，所以难以获得具有高浓度壳聚糖，尤其高分子量壳聚糖的均相完全水合壳聚糖溶液。另外，若干医疗应用需要不仅提供简单的溶胶-凝胶转变，而且提供具有期望的大孔隙和机械特性的固体结构。此外，温度是非特异性刺激并且可以通过人体外部的要素，如炎热天气或对于口服应用而言仅饮用热饮品来触发。因此，需要刺激反应性植入物和贴片，其可以仅在通过特异性生理刺激触发时获得所需的机械和/或渗透特性。

美国专利第9,034,348号公开形成水凝胶的可注射壳聚糖混合物。描述在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包含具有在约30％到约60％范围内的乙酰化度的至少一种类型的壳聚糖，和具有至少约70％脱乙酰化度的至少一种类型的壳聚糖。进一步公开在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包括具有至少约70％脱乙酰化度和10-4000kDa分子量的至少一种类型的壳聚糖，和具有200-20000Da分子量的至少一种类型的壳聚糖。还公开制备和使用壳聚糖组合物的方法。