[发明专利]氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及氘修饰的Brigatinib衍生物、其制备方法、含氘修饰的Brigatinib衍生物的药物组合物，以及氘修饰的Brigatinib衍生物及其药物组合物在制备治疗由间变性淋巴瘤激酶介导的疾病的药物中的用途，本发明的氘修饰的Brigatinib衍生物对间变性淋巴瘤激酶具有优异的抑制活性，具有相对Brigatinib更好的药效学或药代动力学性质。

相关申请的引用

本申请要求于2015年11月27日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201510846894.0的中国发明专利申请的权益。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种氘修饰的Brigatinib衍生物、其制备方法、含氘修饰的Brigatinib衍生物的药物组合物、氘修饰的Brigatinib衍生物及其药物组合物在制备治疗由间变性淋巴瘤激酶介导的疾病中的用途。

背景技术

Brigatinib，化学名称为5-氯-N⁴-[2-(二甲基膦酰基)苯基]-N²-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2，4-二胺，是ARIAD公司开发的一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，还可以抑制EGFR和c-ros致癌基因1(ROS1)，可用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，目前处于II期临床研究阶段。2014年10月，美国FDA授予其突破性治疗药物资格。I/II期临床试验结果显示，Brigatinib对ALK阳性的非小细胞肺癌患者(包括脑转移患者)均有持续性抗肿瘤活性。

已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。

虽然Brigatinib作为ALK抑制剂能有效治疗ALK阳性非小细胞肺癌，但是发现具有治疗ALK阳性非小细胞肺癌且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作治疗剂的间变性淋巴瘤激酶(ALK)具有选择性抑制活性或更好的药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。

发明内容

本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中，

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁分别独立地选自氢(H)或氘(D)；

条件是：R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁中至少一个选自氘。

一方面，本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中，