[发明专利]恶性病变的组合治疗

说明书

本发明是关于一种用于治疗恶性病变的新方法。本发明提供一种使用传统抗癌治疗与包含CTLA‑4和PD‑1的DNA或蛋白疫苗或包含CTLA‑4和PD‑L1的DNA或蛋白疫苗的组合治疗恶性病变的新方法。

技术领域

本发明是关于用于治疗恶性病变的新方法。

背景技术

细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)在1987年被发现是免疫球蛋白超家族的新成员，其特征在于与可变(V)或恒定(C)免疫球蛋白域共享关键结构特征的域(Brunet等人，Nature 328,267-270)。据说明，CTLA-4在免疫系统的调节中扮演关键的角色(Keilholz,U.,J Immunother 31,431-439)。据报告CTLA-4通过与CD28竞争CD80/CD86的结合位点来降低T细胞活化(Rudd等人，Immunol Rev 229,12-26)。虽然CTLA-4保护个体免受自身免疫疾病，但CTLA-4也会抑制抗癌免疫力。为了避免CTLA-4在癌症治疗中引起不期望的免疫反应，正在探索操作T细胞共刺激途径的几种方法，以增强抗癌免疫反应。靶向CTLA-4的治疗是最先进的策略之一，并且已在晚期临床试验中显示出有希望的结果(Hodi等人，N Engl J Med363,711-723；Hodi,F.S.,Asia Pac J Clin Oncol 6Suppl 1,S16-23；Weber,J.,Oncologist 13Suppl 4,16-25；及Ribas,A.,Oncologist 13Suppl 4,10-15)。对抗CTLA-4的单株抗体之一ipilimumab已在2011年3月由FDA同意核准用于治疗转移性黑色素瘤。除了转移性黑色素瘤之外，CTLA-4抗体目前正进行用于治疗恶性肿瘤的许多临床试验，该恶性肿瘤包括胰腺癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、淋巴瘤、激素难治的前列腺癌、卵巢癌及急性骨髓性白血病。

细胞程式死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其在结合其配体程序性死亡配体1和2(PD-L1和PD-L2)时触发阴性信号传递途径(Riley,J.L.,Immunol Rev 229,114-125)。PD-1与其配体之间的相互作用导致增殖、细胞因子产生、及T细胞的溶细胞功能的抑制，从而耗尽T细胞并抑制其免疫反应。PD-1/PD-L途径在耐受力和免疫力中起重要的作用。PD-1/PD-L途径保护组织和器官免受免疫介导的损伤。然而，已证明此途径被慢性感染和肿瘤的病原体用来抑制抗微生物和抗癌免疫力。已知PD-1/PD-L轴的免疫调节活性，已经开发出针对此途径的治疗剂用于治疗范围从感染、自身免疫到癌症的病变(Weber,J.,Semin Oncol37,430-439)。

仍然需要增强免疫力同时避免抑制免疫反应的抗癌治疗的新方法。

发明内容

因此，本发明提供一种将传统抗癌治疗与DNA或蛋白疫苗组合用于恶性病变的组合治疗，该组合治疗在肿瘤生长的抑制中表现出意想不到的改善功效。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗个体的恶性病变，包含对该个体施用疫苗与抗癌治疗的组合，其中该疫苗为医药组合物，该医药组合物包含DNA构筑体或融合蛋白，该DNA构筑体或融合蛋白包含细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、及细胞程式死亡-1(PD-1)或细胞程式死亡-配体1(PD-L1)、或上述的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于在接受恶性病变治疗的个体体内增强免疫反应的医药组合物，该医药组合物包含含有CTLA-4和PD-1的DNA疫苗或含有CTLA-4和PD-L1的DNA疫苗。

在本发明的一个具体实施例中，该DNA疫苗为CTLA-4的DNA疫苗与PD-L1的疫苗或CTLA-4-PD-L1的疫苗的组合。

在本发明的另一个具体实施例中，该DNA疫苗为CTLA-4的DNA疫苗与PD-1的疫苗或CTLA-4-PD-1的疫苗的组合。