[发明专利]具有抑制血小板聚集效果的化合物及其盐、以及包含其的用于预防或治疗血栓性疾病的组合物

说明书

本发明涉及具有抑制血小板聚集效果的化合物及其盐类，更详细地，涉及选择性地抑制剪切应力诱导血小板聚集(shear stress‑induced platelet aggregation)的血小板聚集抑制剂，以及将所述抑制剂作为有效成分的药学组合物及其制备方法。

技术领域

本发明涉及具有抑制血小板聚集效果的新型化合物及其盐类，更详细地，涉及选择性地抑制剪切应力诱导血小板聚集(shear stress-induced platelet aggregation)的新型血小板聚集抑制剂，以及将所述抑制剂作为有效成分的药学组合物及其制备方法。

背景技术

人体具有用于治疗伤口部位和防止血液损失的自愈或防御系统，其通过调节和平衡血小板和血浆的凝固、纤维蛋白的降解和抑制凝血来实现。但是，由于各种因素而导致适当的调节和平衡受到破坏时，会发生异常的血小板聚集，进而导致血栓性疾病。

血栓症(thrombosis)是指血管中产生血栓(blood clot)而使血液循环系统发生障碍，或者在严重的情况下血液的流动受阻。血栓症会引发动脉血栓形成(atherothrombosis)、静脉血栓形成(phlebothrombosis)、肝门静脉血栓形成(hepaticportal vein thrombosis)、肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism)、慢性肢体缺血(chronic limb ischemia)、静脉曲张(Varicose vein)、深静脉血栓形成疾病(deep veinthrombosis diseases)、心绞痛(angina pectoris)、脑梗塞(cerebral infarction)、脑出血(cerebral hemorrhage)等，并且还会引发感染或血管的损伤、术后并发症、凝血疾病等。这种血栓症是由异常血管壁和血液动力学的力、血浆中的凝血蛋白和血小板之间的相互作用引起。血小板通过各种激动剂(二磷酸腺苷(adenosine diphosphate)、血栓烷(thromboxane)A₂、凝血酶(thrombin)等)活化，被活化的血小板的糖蛋白IIb/IIIa等与血液中的结合蛋白质(纤维蛋白原(fibrinogen)、血管性血友病因子(von Willebrandfactor)等)结合引起聚集反应。

近来，已知血小板不仅通过化学激动剂而异常活化，而且还通过物理刺激而异常活化，从而引发血栓症。在物理刺激中，对血小板的活化产生最大影响的是剪切应力(shearstress)，剪切应力是指血流对血小板、红细胞、内皮细胞等血管内细胞施加的力。剪切应力的异常变化是造成在体内引发的病理性动脉血栓形成的最主要的原因，其由支架(stent)、粥样斑块切除术(atherectory)、气囊血管成形术(balloon angioplasty)等经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention)引起的动脉剥离，血管痉挛(vascularspasm)或高血压(hypertension)和动脉粥样硬化(atherosclerosis)等疾病引起。

当剪切应力异常上升时，血小板被活化，并且血管性血友病因子直接与活化的血小板的糖蛋白IIb/IIIa结合，从而产生聚集。这些现象使血小板中的信号系统加速，并增加细胞内的钙浓度，使各种活性因子从颗粒中(granules)释放，最终促进血小板的聚集，从而引发血栓(Nesbitt et al.，Nature Medicine 15，665-673(2009))。

目前在血栓性疾病的预防和治疗中使用拮抗化学激动剂的抗血小板剂(例如，阿司匹林、氯吡格雷等)、抗凝剂(例如，肝素、华法林等)、用于治疗已形成的血栓的血栓溶解剂(例如，组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator)等)等。已知阿司匹林的效果非常优异，但会引发胃肠道出血和消化性溃疡等副作用。此外，其他用作抗凝剂的药物大多数不能口服给药，并且对血栓的选择性低，从而在长期服用时，会引发出血、溶血现象、免疫反应、发热、过敏等多种副作用。除了这些副作用和功效并不明显的问题之外，还存在因市售的治疗剂的价格非常昂贵而导致患者难以使用的问题。