[发明专利]具有抑制HCV活性的化合物及其制备方法和应用有效

专利信息
申请号: 201680064907.1 申请日: 2016-10-25
公开(公告)号: CN108348504B 公开(公告)日: 2021-06-29
发明(设计)人: 王少宝;谭松良;修文华;孙广俊;高鹏;包如迪 申请(专利权)人: 江苏豪森药业集团有限公司
主分类号: A61K31/4178 分类号: A61K31/4178;A61P31/00;C07D233/64
代理公司: 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 代理人: 程伟;李兵霞
地址: 222047 *** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 具有 抑制 hcv 活性 化合物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明公开了具有抑制HCV活性的化合物及其制备方法和应用。具体地,本发明涉及一种具有式(I)结构的1,4(1,4)‑二苯杂环六蕃‑12,43‑二基衍生物、其制备方法和应用,其中式中的各取代基与说明书中的定义相同。该系列化合物具有抑制HCV的活性,可应用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染相关疾病药物的开发,具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物开发领域,具体涉及1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基衍生物、其制备方法和应用。

背景技术

丙肝病毒HCV属于黄病毒科家族,黄病毒科家族包括至少三个属:瘟病毒属(pestiviruses),主要在牛和猪中引起疾病;黄病毒属(flaviviruses),为登革热和黄热病等疾病的主要原因;以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses),HCV为此属唯一成员。黄病毒属成员超过68个,基于血清学亲缘关系可分为不同的组;临床症状呈现多样性,包括发热、脑炎和出血热等。全球所关注的与人类疾病有关的黄病毒属病毒包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒和日本脑炎病毒。由于HCV基因组在结构和表型特征上与人黄病毒和瘟病毒相类似,将其归为黄病毒科HCV。丙型肝炎病毒是正链RNA病毒,在核衣壳外包绕含脂质的囊膜,囊膜上有刺突。HCV现有Huh7,Huh7.5,Huh7.5.1三种体外细胞培养系统。丙型肝炎病毒于1974年被首次发现,1989年美国科学家迈克尔·侯顿(Michael Houghton)和他的同事们利用分子生物学方法找到了该病毒的基因序列,并克隆出了丙肝病毒,命名本病及其病毒为丙型肝炎(Hepatitis C)和丙型肝炎病毒(HCV)。

HCV病毒体是包膜的正链RNA病毒,HCV-RNA大约有9500-10000bp组成,5′和3′非编码区(NCR)分别有319-341bp,和27-55bp,含有几个顺向和反向重复序列,可能与基因复制有关,基因组排列顺序为5′-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A/4B-NS5A-NS5B-3′,能编码一长度大约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体,后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后,裂解成10种病毒蛋白,包括三种结构蛋白,即分子量19KD的核衣壳蛋白(或称核心蛋白,Core)和两种糖蛋白(分子量为33KD的E1蛋白,分子量72Kd的E2蛋白),p7编码一种膜内在蛋白,其功能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括NS2,NS3,NS4A,NS4B,NS5A和NS5B;非结构蛋白对病毒的生活周期非常重要。NS2/3和NS3/4A具有蛋白酶活性,参与病毒多聚蛋白前体的切割。此外,NS3蛋白还具有螺旋酶活性,参与解旋HCV-RNA分子,以协助RNA复制。NS5B具有RNA依赖的RNA聚合酶活性,参与HCV基因组复制;NS5B缺乏校读功能,所以HCV病毒基因组复制时发生突变的频率很高。NS5A的确切作用机理还不是很清楚,但NS5A可与多种宿主细胞蛋白相互作用,是病毒基因组复制以及病毒颗粒包装过程中不可缺少的一种蛋白,因此NS5A是开发HCV特异性抗病毒疗法的一个具吸引力的靶点。

已发现的HCV可分为六种基因型1-6,不同基因型对不同治疗的应答有所差别。HCV具有显著异源性和高度可变性,对已知全部基因组序列的HCV株进行分析比较发现其核苷酸和氨基酸序列存在较大差异,并且HCV基因组各部位的变异程度不相一致,如5′-NCR最保守,同源性在92-100%,而3′NCR区变异程度较高。在HCV的编码基因中,C区最保守、非结构(NS)区次之,编码囊膜蛋白E2/NS1可变性最高称为高可变区。研究人员根据HCV基因组的序列相似性将HCV病毒分为不同的基因型,每一基因型还可进一步分为不同的亚型,迄今已发现至少已发现6种基因型24个亚型。HCV不同基因型在世界各地分布不同,基因1型、2型、3型在世界各地均存在,基因4型和5型主要分布在中东和非洲,基因6型主要发现于东南亚。美国主要为基因1型,约占HCV病人的70%(其中1a约为36%,1b约为24%),其余的30%主要为基因2型和基因3型。中国HCV病人约66%为基因1b型,14%为基因2a型。根据发表于2014年中华内科杂志的流行病学统计,中国各地有明显地域差异,基因2型、3型、6型在中国西部和南部占很高的比例。

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