[发明专利]一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物

说明书

本发明提供了一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物，本发明公开了如式（I）所示的取代的苯并咪唑酮化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体异构体、前药或同位素变体的药物组合物。本发明公开的取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物对5HT₂受体具有优异的抑制性，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效和安全性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物。

背景技术

血清紧张素(5-羟色胺，5-HT)受体是一种重要的G蛋白-偶联受体。一般认为血清紧张素在与学习和记忆、睡眠、温度调节、情绪、自发活动、疼痛、性和攻击性行为、食欲、神经变性的调节和生物节律有关的过程中发挥作用。正如所料，血清紧张素与疾病生理状况比如焦虑、抑郁症、强迫-强制症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒和神经变性病症是相联系的。

目前血清紧张素受体被归类为七个亚族(5-HT1至5-HT7)。参见，Hoyer，D.等人，Pharmacol.Rev.，1994，56，157-203。亚族已经被进一步分成亚型。例如，5-HT2受体目前被分成三个亚型：5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。其中，5-HT2受体的三个亚型是与产生两个第二信使：甘油二酯(其活化蛋白激酶C)和肌醇三磷酸酯(其释放胞内存储的Ca2+)的磷脂酶C相连接的。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物，其具有更好的血清紧张素受体抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用的技术方案为：

本发明的目的是提供一类新型的具有血清紧张素受体抑制活性的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。

本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的取代的苯并咪唑酮化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；

X为C、N；

附加条件是R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹中至少一个是氘。

氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中氢被选择性替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时发明人经过实验证实，碳氘键的结合比碳氢键的结合更稳定，可直接影响一些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。