[发明专利]用于治疗与线粒体活性氧簇(ROS)产生相关的疾病的化合物

说明书

本发明涉及化合物用于预防和治疗疾病的用途，所述疾病的开始和/或发展涉及线粒体来源的活性氧簇(ROS)的产生和作用。

技术领域

本发明涉及化合物用于预防和治疗疾病的用途，所述疾病的开始和/或发展涉及线粒体来源的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的产生和作用。

发明背景

线粒体是现在广泛公认的“衰老的自由基理论”的核心，并因此参与几乎所有衰老相关疾病的发病机理，包括心血管疾病、神经变性疾病(帕金森病、阿尔茨海默氏病等)、癌症和糖尿病以及缺血起源的组织功能障碍。该理论指出，由活性氧簇(ROS)引起的损害的累积影响许多细胞功能，特别是线粒体功能，其对于能量供应和最佳细胞功能是必不可少的。线粒体因此成为ROS的主要靶标，因为最佳细胞功能对于为细胞提供能量以修复自身是至关重要的。

有趣的是，线粒体是活性氧簇(ROS)的主要来源，因此特别易被氧化损伤所靶向。因此，ROS的线粒体自身产生导致氧化损伤，其导致线粒体功能障碍和细胞死亡。

针对ROS的生理和病理作用，已经测试了多种抗氧化剂。抗氧化剂研究已经提供了许多天然和设计的分子，这些分子针对不同来源的(即生理性的(细胞信号传导)或病理性的)ROS以不同的选择性调节ROS。然而，尽管ROS与许多疾病相关，并且抗氧化剂已经在许多临床前实验中显示出是有希望的，但几乎所有基于抗氧化剂的疗法的临床试验都显示出有限的功效(Orr et al.,2013.Free Radic.Biol.Med.65:1047-59)。

此外，最近的一些研究还表明，细胞中ROS的过度减少是有害的，并且似乎ROS产生的适当平衡对于细胞功能是必需的(Goodman et al.,2004Dec 1.J.Natl.Cancer Inst.96(23):1743-50；Bjelakovic G et al.,2007Feb 28.JAMA.297(8):842-57)。因此，对选择性抑制线粒体的ROS产生越来越感兴趣，其不会影响通过胞质ROS产生的细胞信号传导。

由于线粒体氧化损伤导致大量的人类疾病，因此已经开发了被设计成在体内被线粒体积累的抗氧化剂。这些靶向线粒体的抗氧化剂中研究最广泛的是MitoQ，其含有与亲脂性三苯基鏻阳离子共价连接的抗氧化剂醌部分。MitoQ现在已用于大鼠和小鼠的一系列体内研究以及两项II期人体试验中。现在高ROS产生的条件被更好地表征。似乎ROS可以在线粒体的呼吸链的多个位点产生(Quinlan CL et al.,2013May 23.Redox Biol.1:304-12)。最大超氧化物/H₂O₂产生在电子转运体(主要是醌)高度还原和高线粒体膜电位值的条件下发生。矛盾的是，当线粒体氧化磷酸化低(低肌肉收缩)时或在低氧条件(缺氧)下，这些条件得到满足。

申请人在此证明，AOL(茴三硫(Anethole trithione))不是作为典型的非特异性抗氧化剂分子起作用，而是更有趣地作为主要在线粒体呼吸链的复合物I的位点I_Q处产生氧自由基(ROS)的直接选择性抑制剂，所述位点I_Q是ROS产生的主要线粒体位点和线粒体功能障碍的主要负责位点。此外，申请人在此证明AOL不影响线粒体氧化磷酸化，表明不存在任何不良副作用，并且可能以长期方式治疗和/或预防与游离氧自由基相关的疾病。因此，AOL是第一个已知被许可用于人体使用(FDA上市许可)防止线粒体在位点I_Q产生ROS的药物。

概述

本发明涉及用于治疗游离氧自由基相关疾病的活性氧簇(ROS)产生抑制剂。

在一个实施方案中，所述抑制剂是茴三硫(AOL)。

在一个实施方案中，所述抑制剂抑制ROS的线粒体产生。

在一个优选的实施方案中，所述抑制剂抑制在线粒体的复合物I的位点IQ处的ROS的线粒体产生。