[发明专利]用于治疗自身免疫疾病和癌症的组合物及方法

说明书

本发明提供通过调节Siglec 15和/或其结合配体的表达和/或活性用于治疗需要的受试者中的癌症的方法和组合物、用于增强对抗肿瘤的免疫反应的方法、用于治疗自身免疫疾病的方法以及用于降低炎症反应的方法。

相关申请

本申请要求于2015年11月10日提交的美国临时申请第62/253,437号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

在工业化国家中，癌症已被认为是死亡的主要原因之一。癌症由单一转化细胞的后代的进行性生长所引起。治疗癌症需要去除或破坏所有恶性细胞而不导致患者死亡。达到此目的的有吸引力的方式为诱发区分肿瘤细胞及其正常细胞对应物的对抗肿瘤的免疫反应。的确，就特异性破坏肿瘤而对正常组织没有毒性而言，免疫系统具有巨大潜力。免疫系统检测及破坏异常细胞的天然能力可防止许多癌症的发展。此外，免疫系统的长期记忆可防止癌症复发。

然而，癌症细胞有时能够通过减低其表面上的肿瘤抗原表达而避免被免疫系统检测及破坏，使得免疫系统对其的检测更为困难。可选地，癌症细胞可于其表面上表达诱导免疫细胞失活的蛋白质，或诱导周围环境中的细胞释放抑制免疫反应并促进肿瘤细胞增殖和存活的物质。因此，对于鉴定调节对抗肿瘤的免疫反应的新分子以供开发新颖免疫治疗剂存在着持续需求(Sznol M和Chen L,Clin Cancer Res 19(5):1021-1034,2013)。

免疫细胞的细胞膜被各种聚糖例如唾液酸的致密外层覆盖，该各种聚糖可被各种聚糖结合蛋白质识别。唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)为I型膜蛋白的家族，其通过聚糖识别而调控先天及适应性免疫系统中细胞的功能(Kameda Y.et al.,J.BoneMiner.Res.2013,28(12):24463-75)。Siglecs蛋白含有唾液酸结合成分和Ig-样分子。其参与细胞粘附相互作用、神经元、脑功能和神经元发育。Siglec家族有两个较小成员：Siglec14和Siglec 15；此二分子均具有可被磷酸化的小的胞内结构域和膜内结构域；它们足够小而得以由于其大小跨越细胞膜传递信号。此类Siglec成员于小鼠及人类中均有发现，且在物种之间是高度进化保守的。

先前的微阵列数据表明，Siglec 15存在于外周的骨髓细胞中、巨噬细胞中和单核细胞中。Siglec 15通常于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞和破骨细胞上表达。单核细胞、骨髓细胞和B细胞中的Siglec 15表达可被RANK配体与M-CSF诱导并上调(Stuible M,etal..J Biol Chem.2014,289(10):6498-512；Takamiya R,et al.,Glycobiology.2013；23(2):178-87)。Siglec-15缺陷小鼠展现由破骨细胞发育受损产生的轻度骨硬化症(KamedaY.et al.,J.Bone Miner.Res.28(12):24463-75,2013)。Siglec 15在破骨细胞分化及骨骼重建中的作用虽然已被广泛研究，但关于Siglec 15的免疫功能所知甚少(Stuible M,etal..J Biol Chem.2014,289(10):498-512)。新近的研究显示于肺的肿瘤、直肠腺癌和肝细胞癌中Siglec 15与CD68之间的表达与共定位，它们发现在巨噬细胞中表达，进一步支持Siglec 15于骨髓细胞中的表达(Takamiya R,et al.,Glycobiology.2013；23(2):178-87)。

因此，本领域中对于鉴定调节对抗肿瘤的免疫反应的另外分子以扩大抗肿瘤和自身免疫的免疫疗法的成功率和充分利用抗肿瘤和自身免疫的免疫疗法有所需求。

发明内容