[发明专利]HIV成熟抑制剂制剂

说明书

描述了HIV成熟抑制剂化合物与一种或两种其它HIV化合物的共制剂和治疗方法。

发明领域

本发明涉及用于抗HIV的制剂，其含有抗逆转录病毒化合物的两种和三种药物组合。特别地，本发明涉及HIV成熟抑制剂化合物和一种或两种其它抗逆转录病毒化合物，包括度鲁特韦和阿扎那韦的组合。本发明还涉及将这些制剂施用给需要治疗的患者的方法。

发明背景

HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要的医学问题，在2013年底，全球仍有数千万人感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数量迅速增加。在2005年，报告了约有500万的新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的目前可获得的药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或批准的单一药丸组合：齐多夫定(或AZT或RETROVIR^®)、去羟肌苷(或VIDEX^®)、司他夫定(或ZERIT^®)、拉米夫定(或3TC或EPIVIR^®)、扎西他滨(或DDC或HIVID^®)、琥珀酸阿巴卡韦(或ZIAGEN^®)、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(或VIREAD^®)、恩曲他滨(或FTC- EMTRIVA^®)、COMBIVIR^® (含有-3TC + AZT)、 TRIZIVIR^® (含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、EPZICOM^® (含有阿巴卡韦和拉米夫定)、TRUVADA^® (含有VIREAD^®和EMTRIVA^®)；非核苷逆转录酶抑制剂: 奈韦拉平(或VIRAMUNE^®)、地拉韦定(或RESCRIPTOR^®)和依非韦伦(或SUSTIVA^®)、ATRIPLA^® (TRUVADA^® + SUSTIVA^®)和依曲韦林和拟肽蛋白酶抑制剂或批准的制剂: 沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、KALETRA^®(洛匹那韦和利托那韦)、达芦那韦、阿扎那韦(REYATAZ^®)和替拉那韦(APTIVUS^®)和cobicista和整合酶抑制剂如拉替拉韦(ISENTRESS^®)和度鲁特韦(尚未批准)，以及进入抑制剂如恩夫韦肽(T-20) (FUZEON^®)和马拉韦罗(SELZENTRY^®)。

如果单独使用，则这些药物中的每种仅可以暂时地抑制病毒复制。但是，当联合使用时，这些药物对病毒血症和疾病进展有深远的影响。事实上，由于联合疗法的广泛应用的缘故，AIDS患者中的死亡率的显著降低已经最近被记录在案。然而，尽管有这些令人印象深刻的结果，但30％至50％的患者可能最终在联合药物疗法中失败。不足的药物效能、不顺应、受限的组织渗透和在某些细胞类型中药物特异性限制(例如，大多数核苷类似物不能在静息细胞中磷酸化)可能导致敏感病毒的不完全抑制。此外，当存在次优的药物浓度时，HIV-1的高复制率和快速更替以及突变的频繁掺入导致出现耐药变体和治疗失败。因此，需要显示出独特的抗性模式和有利的药代动力学以及安全性特征的新型抗HIV药剂以提供更多的治疗选择。

另一新兴类型的用于治疗HIV的化合物被称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中的最后一步，其中HIV由于最终导致衣壳(CA)蛋白释放的gag蛋白中的若干种HIV蛋白酶介导的裂解事件而变得具有传染性。成熟抑制剂与出芽病毒的Gag多聚蛋白结合，阻断关键蛋白酶裂解事件并由此阻断成熟。因此，成熟抑制剂阻断称为衣壳(CA)蛋白p24(p24)和间隔肽1(SP1)的Gag蛋白片段之间的最后蛋白酶裂解事件，导致未成熟的非传染性病毒颗粒的释放，防止随后的HIV感染的循环。