[发明专利]肌生成抑制蛋白拮抗剂的用途、含有它们的组合及其用途

说明书

本发明涉及肌生成抑制蛋白拮抗剂，其用于治疗癌症恶病质和由化疗引起的癌症恶病质。尤其是，发现肌生成抑制蛋白拮抗剂bimagrumab通过减少体重损失而有益于治疗癌症恶病质。本发明还涉及肌生成抑制蛋白拮抗剂和mTOR抑制剂的组合和用途，其通过降低、维持或增加体重损失来治疗癌症恶病质或用于治疗年龄相关病症。

说明

发明领域

本公开涉及肌生成抑制蛋白(myostatin)或激活素(activin)拮抗剂、特别是激活素II型(ActRII)受体抑制剂在治疗癌症恶病质中的用途。

本发明更具体地涉及用于同时、分开或依次使用的包含(a)激活素II型受体(ActRII)抑制剂和(b)化疗剂或其药学上可接受的盐的组合产品、其在治疗癌症恶病质中的用途或在治疗癌症恶病质中使用其的方法。

本公开还涉及肌生成抑制蛋白拮抗剂和mTOR抑制剂的组合产品的用途。这种组合用途用于癌症恶病质和年龄相关病症。

发明背景

恶病质影响大多数晚期癌症患者，并且与后果差、治疗耐受性、治疗反应、生活质量和生存期降低有关。骨骼肌损失显示是癌症恶病质中最重要的事件，并且不能通过常规营养支持完全逆转[Fearon等2011，Tan等2009]。最近，在异位肺和结肠癌的小鼠模型中已经表明，使用单克隆抗体对肌生成抑制蛋白的直接抑制以及使用可溶性ActRIIB-Fc的间接抑制，防范肌肉消耗(muscle wasting)，甚至延长存活[Benny Klimek等2010,Busquets等2012,Murphy等2011,Zhou等2010]。

已知转化生长因子β(TGF-β)超家族的几个成员，包括肌生成抑制蛋白，激活素A和生长分化因子11(GDF-11)在整个生命周期中负调节动物和人的骨骼肌量。由于几种下游途径的激活，肌生成抑制蛋白信号的机制是复杂的[Elkina等2011]。肌生成抑制蛋白、激活素和GDF-11与激活素II型受体(ActRII)结合，并诱导其与激活素I型受体装配。在发育中的动物和人类中肌生成抑制蛋白的缺乏导致肌纤维数量和尺寸增加的过度肌肉表型(hyper-muscular phenotype)[Lee和McPherron 2001，Schuelke等2004]。类似地，抑制成年动物中的肌生成抑制蛋白作用增加了肌肉质量，表明肌生成抑制蛋白还抑制成年期的骨骼肌质量[Whittemore等2003，Lee等2005，Nakatani等2008]。相反，据报道高水平的肌生成抑制蛋白或激活素A促进恶病质和随后的肌肉消耗[Zimmers等，2002；Chen等，2014]。

WO07/067616显示，在用5-氟尿嘧啶处理的正常小鼠中，通过施用肌生成抑制蛋白结合剂如结合肌生成抑制蛋白的肽，减少了重量减轻。然而，其没有显示，所述结合肌生成抑制蛋白的肽在荷瘤模型小鼠如CT-26中减少体重损失或增加的体重，无论是在根据本公开内容所证明的那样使用抗癌剂治疗的情况下，还是在不使用抗癌剂治疗的情况下。

Bimagrumab是被开发用于竞争性结合ActRII的一种人单克隆抗体，其与天然配体肌生成抑制蛋白和激活素A相比具有更高的亲和力。它诱导骨骼肌肥大，且保护小鼠免受地塞米松诱导的萎缩[Lach-Trifilieff等，2014]，并显示改善患有散发性包涵体肌炎的患者的疾病病症，而不引起严重的不良事件[Amato等2014]。尽管已经表明，使用可溶性受体拮抗剂的药物阻断ActRII途径可以保护小鼠免受癌症诱导的恶病质[Busquets等，2012，Zhou等2010]，但具有晚期癌症的恶病质患者可能接受针对他们特定的癌症类型的抗癌剂作为护理标准，当与抗癌剂联合使用时ActRII抑制是否仍然有效尚未阐明。