[发明专利]改进的血清白蛋白结合免疫球蛋白可变结构域

说明书

本发明涉及与血清白蛋白结合的氨基酸序列。特别地，本发明涉及改进的免疫球蛋白单可变结构域(在本文中也被称为“ISV”或“ISVD”)，并且更尤其是与血清白蛋白结合的改进的重链免疫球蛋白单可变结构域，并且涉及包含这样的改进的血清白蛋白结合物的蛋白质、多肽和其他构建体、化合物、分子或化学实体。

本发明涉及与血清白蛋白结合的氨基酸序列。

尤其是，本发明涉及改进的免疫球蛋白单可变结构域(在本文中也被称为“ISV”或“ISVD”)，并且更尤其是与血清白蛋白结合的改进的重链免疫球蛋白单可变结构域，并且涉及包含这样的改进的血清白蛋白结合物的蛋白质、多肽和其他构建体、化合物、分子或化学实体。

基于在本文中的公开内容，本发明的其他方面、实施方案、特征、用途和优点对技术人员来说将会是清楚的。

本发明提供的改进的血清白蛋白结合ISVD在本文中也被称为“本发明的血清白蛋白结合物”、“本发明的白蛋白结合物”或“血清白蛋白结合物”或“白蛋白结合物”。此外，包含至少一种本发明的血清白蛋白结合物的蛋白质、多肽和其他构建体、化合物、分子或化学实体在本文中也被称为“本发明的化合物”或“本发明的多肽”。

优选地，本发明的多肽是融合蛋白。

在本申请中，在免疫球蛋白重链可变结构域中的氨基酸残基/位置将会使用根据Kabat的编号表示。为了方便，图1提供了列出将会在本文中具体提及的一些氨基酸位置和它们根据一些备选编号系统(如Aho和IMGT。注意：除非明确地另外指出，对于本说明书和权利要求来说，Kabat编号是决定性的；提供其他编号系统仅用于参考)的编号的表格。

就CDR而言，如在本领域中公知的，存在多种定义并且描述VH或VHH片段的CDR的习惯，如Kabat定义(其基于序列可变性并且是最常用的)和Chothia定义(其基于结构环区域的位置)。例如，参考网站http://www.bioinf.org.uk/abs/。对于本说明书和权利要求的目的来说，即使也可以提及根据Kabat的CDR，最优选基于Abm定义(其基于Oxford Molecular的AbM抗体建模软件)来定义CDR，因为认为这是在Kabat和Chothia定义之间的最佳折衷。再次参考网站http://www.bioinf.org.uk/abs/)。

可以与血清白蛋白结合的ISVD以及它们的用途是在本领域中公知的，例如根据WO2004/041865、WO 2006/122787、EP 2 139 918、WO 2011/006915、WO 2012/175400和WO2014/111550，它们描述了血清白蛋白结合ISVD以及它们用于延长治疗性化合物、部分和实体的血清半衰期(如在这些申请中定义的)的用途。

本发明旨在提供改进的血清白蛋白结合物，尤其是与在WO 2011/006915和WO2014/111550中公开的血清白蛋白结合物相比。根据这两个PCT申请已知的血清白蛋白结合物的代表性的实例在以下表A中分别作为“参照A”至“参照D”给出。这些参照序列的比对在图2中给出。这些参照化合物的CDR(的组合)(分别根据Kabat和Abm习惯)在表B中列出。

更具体地，本发明旨在提供作为在表A中提及的血清白蛋白结合ISVD的变体并且具有降低的借助可能存在于来自健康人受试者以及来自患者的血清中的干扰因子(通常被称为“事先存在的抗体”)的结合的改进的血清白蛋白结合ISVD。参考WO 12/175741、WO2013/024059，并且还例如参考Holland等(J.Clin.Immunol.2013,33(7):1192-203)，以及参考于2015年5月13日由受让人提交的题目为“改进的免疫球蛋白可变结构域(Improvedimmunoglobulin variable domains)”的共同待审非预公布PCT申请PCT/EP2015/060643(于2015年11月19日作为WO 2015/173325公布)。

表B：参照化合物A至D的CDR(根据Kabat和Abm)