[发明专利]用于抑制白内障和老花眼的含PEG的双官能分子

说明书

本文描述了用于抑制或逆转眼睛中的白内障形成或老花眼的进展的方法的双官能分子，其中，双官能分子包含共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N‑羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯，所述分子刚毛是聚乙二醇。老花眼和白内障都是由称为晶状体球蛋白的可溶晶状体蛋白质的聚集引起的。

相关申请的引证

本申请要求于2015年11月13日提交的美国临时申请62/254,863的优先权，通过引用将其全部内容合并于此。

技术领域

本公开涉及抑制或逆转眼睛的晶状体中的年龄有关变化的进展的组合物和方法。

背景技术

眼睛的晶状体是紧邻虹膜后面悬挂的透明结构，其使光束聚焦在视网膜上。晶状体包含可溶的和不可溶的蛋白质两者；它们一起组成晶状体的湿重的35％。在年轻的、健康的晶状体中，可溶的蛋白质(通常称为晶状体球蛋白(crystallin))组成晶状体蛋白质的90％。在老化过程期间，晶状体的晶状体球蛋白形成不可溶的聚集体，其至少部分地是晶状体核(lens nucleus)的可变形性降低的原因(其表征老花眼，眼睛改变焦点以观看近处物体的能力丧失)。认为老花眼中形成晶状体的晶状体球蛋白的不可溶的聚集体是年龄有关白内障的形成的早期阶段。

通过眼睛的晶状体中的混浊度(cloudiness)或不透明度(opacification)来定义白内障。随着个人年龄增长，随着存在于晶状体中的晶状体球蛋白转变为聚集体，白内障形成，导致晶状体不透明度升高。具体地，人晶状体核中的可溶的侣伴蛋白α-晶状体球蛋白的浓度随着年龄的增长逐渐下降，因为其结合到高分子量的聚集体和不可溶的蛋白质中。存在聚集体损害晶状体的健康和功能，以及不治疗时，白内障可以导致实质的视觉损失乃至失明。目前，对于白内障最常见的治疗是手术。

晶状体球蛋白是在脊椎动物眼睛的晶状体纤维细胞中最高度表达的结构蛋白。晶状体球蛋白分为两个亚家族：α-晶状体球蛋白(αA和αB)，其是小热休克蛋白超家族的成员，还用作结构蛋白和侣伴分子；和β-和γ-晶状体球蛋白的进化连锁超家族(evolutionarily-linked superfamily)，其主要用作晶状体中的结构蛋白，以及促进晶状体结构的透明和折射性质。除了它们在白内障发展中的作用之外，αA-晶状体球蛋白和αB-晶状体球蛋白与神经退行性疾病如亚历山大病、克雅氏病、阿尔茨海默病和帕金森病有关。

美国专利申请2008/0227700描述了使用具有侣伴蛋白活性的肽作为治疗法的蛋白质的去聚集。具体地，如通过光散射测量的，将αB肽用于去聚集pH诱导的β-晶状体球蛋白的聚集体。提供α晶状体球蛋白到晶状体中的连续供应是一个挑战。需要的是适用于去聚集晶状体球蛋白用于抑制和/或逆转白内障和老花眼的可替换的方法。

发明内容

在一个方面，眼科组合物包含双官能分子，双官能分子包含共价连接至分子刚毛(molecular bristle)的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯(imidoester)、环氧化物或氟苯基酯；其中，分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团的聚乙二醇；具有1至3个烷氧基乙烯基基团的烷氧基-聚乙二醇或具有1至3个芳氧基乙烯基基团的芳氧基聚乙二醇。