[发明专利]基于微毛细管网络的支架

说明书

提供了支架，支架包括：至少一个入口管；至少一个出口管；和多个多孔细长微管，其中，所述多孔细长微管中的每一个都具有5‑100微米的内径，其中所述多个细长微管从所述至少一个入口管延伸至所述至少一个出口管，并与其流体连通。进一步提供了用于制造和使用支架的方法，如用于组织工程。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年9月17日提交的美国临时专利申请号62/220,129的优先权的权益，其内容通过引用以其全部并入本文。

发明领域

本发明涉及组织工程领域，并且更具体地涉及合成的支架用于制备假体植入物的应用。

发明背景

组织工程技术总体上需要使用支架作为三维模板用于初始细胞粘附以及后续组织形成。因此，支架设计是组织工程最重要的方面之一。支架的适当选择是制造可存活的并且临床上相关的工程化组织过程中的关键因素。

支架预期具备以下特征用于组织工程中：(i)允许细胞/组织生长以及营养物和代谢废物的流动运输的三维多孔结构；(ii)具有可控的降解率和再吸收率而可生物降解或可生物吸收，以匹配细胞/组织在体外和/或体内生长；(iii)有助于细胞粘附、增殖、和分化的表面化学；(iv)匹配植入位点处的那些组织的机械特性；以及(v)形成用于各种应用的各种形状和尺寸的加工能力。

另外，为了提高植入的工程化组织的存活和功能，支架内充足的血管化是关键的。组织血管化对于将营养素(氨基酸、葡萄糖和氧)递送至组织以及将代谢副产物从组织清除是必要的。用于开发血管化组织的很多技术最近已出现并且被分成两个主要类别：(a)基于血管发生和血管生成的技术，以及(b)基于预血管化(prevascularization)的技术。前者的特征为新形成的血管从宿主微脉管系统内向生长至植入的工程化组织中，并且包括(1)血管形态发生的微图案化(micropatterning)；(2)使用功能化的生物材料以促进血管发生和血管生成；(3)使用生长因子梯度以及(4)多细胞类型的共培养和细胞-细胞相互作用的控制。这些技术可用于以调控的方式促进3D工程构建体中血管网络的形成，但其主要缺点在于在确定植入的支架的存活率的临界时刻促进血管发生和血管生成的过程消耗时间。基于预血管化的技术建立于在其植入前在组织构建体内产生预形成的微血管网络，其随后进一步生长并且与植入位点处的宿主血管相互连接。这些技术的关键优势在于一经植入就在构建体内立即灌流血液的能力，其促进细胞的增殖和生长。然而，尽管存在这些先进的技术，但是工程化组织和组织替代物的临床应用仍在很大程度上受限于无血管组织或薄组织，并且在体外小规模组织工程应用中取得的显著进步在按比例扩大至用于植入和疾病治疗的相关尺寸时因缺乏血管灌流而最终停滞。

因此，设计可通过贯穿支架的整个体积运输必要生长因子以保持其在体内的存活率的复合主体组织，总体上在组织工程领域，具体地在骨组织工程中尚有未被满足的需要。

发明概述

根据第一方面，本发明提供支架，其包括：

至少一个入口管；

至少一个出口管；和

多个多孔细长微管，其中所述多孔细长微管中的每一个都具有5-100微米的内径，

其中所述多个细长微管从所述至少一个入口管延伸至所述至少一个出口管，并与其流体连通。

在一些实施方式中，支架进一步包括具有0.5-10微米范围的直径的多个纤维。在一些实施方式中，多个纤维分散在所述多个多孔细长微管中每一个的部分上。

在一些实施方式中，支架进一步包括嵌入在所述多个纤维之间的多个生物活性颗粒。在一些实施方式中，支架进一步包括嵌入在所述多个纤维与所述多孔细长微管的至少部分之间的多个生物活性颗粒。在一些实施方式中，生物活性颗粒具有200-1500微米范围的直径。