[发明专利]治疗抗生素相关性并发症的合成组合物

说明书

本发明涉及包含人乳寡糖的合成组合物，其用于至少部分地恢复共生胃肠微生物群并预防或减轻抗生素相关的腹泻。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗与抗生素治疗有关的副作用、例如预防或治疗艰难梭菌(C.difficile)感染的方法和组合物。

背景技术

人肠内含有据估计10¹³至10¹⁴个细菌细胞，并且细菌数量超过体内细胞总数10倍(Gill等人，Science 312,1355(2006))。人肠内的微生物群是一个复杂且非常动态的微生物生态系统，认为其可以为人类宿主提供许多重要功能，包括对病原体的防护、免疫调节功能的诱导、营养加工和代谢功能(Tojo等,World J.Gastroenterol.20,15163(2014))。

最近的研究已经能够将肠内微生物群中的失衡与肠内和肠外疾病联系起来(Guinane等,Ther.Adv.Gastroenterol.6,295(2013))。抗生素、特别是广谱抗生素，显著影响微生物群及其平衡，并且已经与许多健康状况的发病机理密切相关。鉴于抗生素的广泛使用，这具有巨大的健康和健康经济影响。例如，2010年对美国抗生素处方率的分析表明抗生素在儿童中的广泛使用(Hicks等,New Engl.J.Med.368,1461(2013))。美国的一名普通儿童在2岁前接受过近3次抗生素疗程，10岁前接受约10次疗程，20岁前接受约17次疗程。

过度使用抗生素的常见有害影响是致病菌抗生素耐药性的发展。然而，抗生素对肠内微生物群体通过导致肠内生态失调造成的有害影响可能是一个更重要的问题。腹泻是抗生素治疗中最重要的短期与生态失调相关的不良反应之一。当其连同抗生素使用发生时，在没有任何其它原因的情况下，其称为抗生素相关性腹泻(AAD)。AAD的范围从轻度症状性稀便到危及生命的结肠炎。AAD最常引用的机制是致病微生物的肠内过度生长，特别是艰难梭菌(Clostridium difficile)、大肠杆菌(Escherichia coli)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、沙门氏菌(Salmonella)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和克雷伯菌(Klebsiella)，这是由抗生素特别是青霉素、头孢菌素和克林霉素诱导的肠道生态失调的结果(Song等,Korean J.Intern.Med.23,9(2008))。例如，艰难梭菌形成孢子，这有助于细菌抵抗抗生素治疗。在生态失调的肠内，孢子可以发育，艰难梭菌可以定殖并生长。定殖后，艰难梭菌通过两种毒素TcdA和TcdB介导其对疾病发展的作用。这些毒素导致渗透性和炎症增加。艰难梭菌感染是世界范围内不断增加的挑战。由于艰难梭菌引起的住院率从2000年到2005年翻了一倍。感染已证明难以控制，死亡率相对较高(估计在美国为1-25％)，并且15-35％的患者在治疗结束后经历至少一次复发性艰难梭菌感染(Antharam等,J.Clin.Microb.51,2884(2013))。

然而，并非所有的AAD患者都表现出致病菌的迹象，并且还认为涉及其它机制。例如，各种抗生素(包括氨苄青霉素)可导致结肠中的糖分解的和蛋白水解的细菌失衡，导致难消化的碳水化合物发酵减少。结果，结肠中未发酵的碳水化合物增加，导致渗透性腹泻。此外，由于糖分解活性降低，已观察到细菌代谢物比如短链脂肪酸(SCFA)醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐的缺乏。SCFA通常刺激结肠中的盐和水重吸收，因此缺乏SCFA可导致严重的腹泻。使用抗生素的肠内微生物群的失衡也显示增加肠通透性、减少杯状细胞中MUC2产生和使粘液层变薄，导致粘膜屏障功能的完整性受损。