[发明专利]肝特异性构建体、因子VIII表达盒及其使用方法有效
| 申请号： | 201680067341.8 | 申请日： | 2016-07-13 |
| 公开（公告）号： | CN108473976B | 公开（公告）日： | 2022-07-19 |
| 发明（设计）人： | B·E·赖利;G·K·李 | 申请（专利权）人： | 桑格摩生物治疗股份有限公司 |
| 主分类号： | C12N15/00 | 分类号： | C12N15/00;C12N15/113;C12N15/63;C12N15/85 |
| 代理公司： | 上海专利商标事务所有限公司 31100 | 代理人： | 余颖;陶家蓉 |
| 地址： | 美国加利*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 特异性 构建 因子 viii 表达 及其 使用方法 | ||
1.一种多核苷酸表达构建体，其包含选自SEQ ID NO:28和30的两个绝缘子序列、增强子序列、启动子序列以及转基因；其中，所述两个绝缘子序列侧接所述增强子序列、所述启动子序列和所述转基因。
2.如权利要求1所述的多核苷酸表达构建体，其包含所述增强子序列上游的含有SEQID NO:28的第一绝缘子序列和所述转基因下游的含有SEQ ID NO:30的第二绝缘子序列。
3.如权利要求1或2所述的多核苷酸表达构建体，其还包含内含子序列和/或多腺苷酸化信号，其中所述增强子序列包括野生型或突变的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1增强子；和/或所述启动子序列包括野生型或突变的甲状腺素运载蛋白(TTR)启动子；和/或所述内含子序列包括野生型或突变的小鼠微小病毒(MVM)内含子序列。
4.如权利要求1所述的多核苷酸表达构建体，其中，所述增强子序列具有在SEQ ID NO:1-13中任一者的位置1、5、14、32和/或39处的突变。
5.如权利要求3所述的多核苷酸表达构建体，其中，所述内含子序列选自SEQ ID NO:15、16和17，以及SEQ ID NO:37中第340-432核苷酸。
6.如权利要求1所述的多核苷酸表达构建体，其中所述转基因编码在血友病或溶酶体贮积病中缺少或缺乏的蛋白质。
7.如权利要求6所述的多核苷酸表达构建体，其中，所述血友病是甲型血友病。
8.如权利要求6或7所述的多核苷酸表达构建体，其中，所述转基因编码替代性因子VIII。
9.如权利要求1所述的多核苷酸表达构建体，其中所述转基因还编码一种或多种核酸酶，所述核酸酶选自ZFN、TALEN、TtAgo和CRISPR/Cas系统。
10.一种多核苷酸表达构建体，从5’至3’包含：
含有SEQ ID NO:28的第一绝缘子序列，
含有SEQ ID NO:36的增强子序列，
TTR最小启动子序列，
含有SEQ ID NO:37中第340–432核苷酸的内含子序列，
编码替代性因子VIII的转基因，
多腺苷酸化信号序列，和
含有SEQ ID NO:30的第二绝缘子序列。
11.包含SEQ ID NO:37的多核苷酸表达构建体。
12.包含SEQ ID NO:34的多核苷酸表达构建体。
13.一种AAV载体，其包含如权利要求1-12中任一项所述的多核苷酸表达构建体，其中所述多核苷酸表达构建体处于所述AAV载体的5’与3’倒置末端重复(ITR)之间。
14.如权利要求13所述的AAV载体，其中，所述ITR是AAV2ITR。
15.如权利要求13或14所述的AAV载体，其中，所述载体包含AAV6衣壳。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求13至15中任一项所述的AAV载体。
17.权利要求13至15中任一项所述的AAV载体用于制造向有需要的受试者的肝施用的药物的用途，其中所述转基因编码所述蛋白质并且所述蛋白质在所述受试者中产生。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述转基因整合到肝细胞的基因组中。
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