[发明专利]氘化CFTR增强剂的给予

说明书

公开了在受试者中治疗通过给予CFTR增强剂有益地治疗的疾病和病症的治疗方法。所述方法包括一天一次给予所述受试者约50 mg‑约200 mg范围内的量的化合物(I)或(II)或其药学上可接受的盐。本发明还提供包含化合物(I)或(II)的组合物以及这种组合物在方法中的用途。或。

相关申请

本申请要求2015年9月21日递交的美国临时专利申请第62/221531号、2015年10月7日递交的美国临时专利申请第62/238511号和2016年6月10日递交的美国临时专利申请第62/348855号的权益和优先权。前述申请的内容在此通过参照以其全部结合。

发明背景

目前许多药物具有不佳的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质，这阻碍其更广泛的使用或限制其在某些适应症中的使用。ADME性质不佳也为临床试验中候选药物失败的主要原因。尽管在某些情况下可采用制剂技术和前药策略来改善某些ADME性质，但是这些方法通常无法解决许多药物和候选药物存在的基础性ADME问题。一个这种问题为快速代谢，这导致一些药物从体内清除太快，否则其应当对于治疗疾病高度有效。快速药物清除的一个可能解决方案为频繁或高剂量给药以达到足够高的血浆药物水平。然而，这引起一些潜在的治疗问题，比如患者对给药方案的顺应性不佳、对较高剂量变得更严重的副作用及治疗成本增加。快速代谢的药物还可使患者暴露于不期望的毒性或反应性代谢物。

影响许多药物的另一个ADME限制为形成毒性或生物反应性代谢物。结果，一些接受药物的患者可能会经历毒性，或者这种药物的安全给药可能受到限制，使得患者接受亚适量的活性剂。在某些情况下，修改给药间隔或配制方法可助于减少临床不良反应，但是通常这种不期望的代谢物的形成是化合物代谢所固有的。

在某些选定情况下，代谢抑制剂将与清除太快的药物共同给予。用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这种情况。FDA建议将这些药物与利托那韦(ritonavir)共同给药，利托那韦为细胞色素P450酶3A4 (CYP3A4)的抑制剂，CYP3A4是一般地负责其代谢的酶(参见Kempf, D.J. 等人, Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3):654-60)。然而，利托那韦导致不良反应，并且增加已经必须服用不同药物组合的HIV患者的药物负担(pill burden)。类似地，CYP2D6抑制剂奎尼丁已被加入到右美沙芬中，目的是减少右美沙芬在假性延髓情绪(pseudobulbar affect)治疗中的快速CYP2D6代谢。然而奎尼丁具有不必要的副作用，这极大地限制其在潜在组合治疗中的使用(参见Wang, L 等人,Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67;以及www.accessdata.fda.gov的奎尼丁的FDA标签)。

通常，组合药物与细胞色素P450抑制剂并不是降低药物清除率的令人满意的策略。CYP酶活性的抑制可影响经同一酶代谢的其他药物的代谢和清除率。CYP抑制可导致其他药物在体内累积至毒性水平。

用于改善药物代谢性质的潜在有吸引力的策略为氘修饰。在该方法中，试图通过用氘原子置换一个或多个氢原子来减缓CYP介导的药物代谢或减少不期望的代谢物形成。氘是一种安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选定情况下，由氘赋予的键强度增加可积极地影响药物的ADME性质，产生改善的药效、安全性和/或耐受性的可能性。同时，因为氘的大小和形状与氢基本相同，所以与仅含有氢的初始化学实体相比，用氘置换氢预计不会影响药物的生物化学效力和选择性。