[发明专利]用于通过外显子跳读产生截短的Ig的反义寡核苷酸用于治疗与B细胞相关的疾病的用途

说明书

本发明涉及治疗涉及B细胞、B淋巴细胞或浆细胞的疾病。具体地，本发明涉及能够在免疫球蛋白重链或轻链的RNA处诱导外显子跳读的反义寡核苷酸或反义寡核苷酸的化合物，其用于治疗涉及B细胞的疾病。

技术领域

本发明涉及与B谱系、B细胞或浆细胞相关的疾病的治疗。具体地，本发明涉及能够在免疫球蛋白重链或轻链的可变区或恒定区内诱导外显子跳读的反义寡核苷酸(AON)用于治疗与B细胞相关的疾病的用途以及此类AON的混合物。最后，本发明涉及一种用于提高使用蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤的治疗意识的方法。

背景技术

多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(MM)是一种不可治愈的癌症，其表征为在骨髓中存在浆细胞的肿瘤克隆。多发性骨髓瘤占癌症的约1％和恶性血液病的10％，使得此肿瘤B成为继淋巴瘤之后的第二造血来源的癌症(Kyle和Rajkumar，2009)。MM的发生率在每100,000人中0.4至6.3例的范围内出现极大的变化。患MM的风险随着年龄而增加，其中诊断中值年龄>65。MM的发生率在男性中比在女性中高。发现暴露于高水平辐射(电离辐射、核辐射)和杀虫剂的人也具有更高的患MM的风险。在大部分MM患者中，在发展到骨髓瘤之前，疾病以称为MGUS(意义未定的单克隆丙种球蛋白病)的无临床症状阶段开始(Landgren，2013)。

患有MM的患者中通常可见的临床表现形式为：血钙过多、肾衰竭、贫血以及骨损伤。频繁观察到其它症状，诸如骨痛、极大易疲劳性、反复感染以及体重减轻(Bird等人，2011；Rajkumar，2011)。这些临床表现形式通过浆细胞克隆异常产生单克隆Ig(历史上称为M蛋白)来引起。

尽管MM仍为不可治愈的疾病，但是在癌学的最新进展和新治疗剂的出现已提高了患者的总体存活率(Kumar等人，2014)。

MM的诊断是基于通过对患者的血清和/或尿液进行电泳和免疫固定来对单克隆组分(M蛋白)进行的检测和评估、对Ig(例如：IgM、IgG、IgA、Igκ或Igλ轻链、“无”轻链水平等)进行的表征和量化。进行骨髓活检以评估作为疾病进展和攻击性的标记物的浆细胞浸润。通过成像(X-射线、NMR、X线断层摄影术)评估骨损伤。其它生物因子(2-微球蛋白、白蛋白、C-反应蛋白、肌酸酐、血红蛋白、钙、乳酸脱氢酶)的血清浓度使得可以将疾病阶段分类并且预测其演变。染色体异常(易位、缺失、低二倍性/超二倍性)的调查也允许将疾病进展的风险分类。大部分这些标准在MM的国际分类系统中使用：《国际分阶段系统：ISS(International Staging System:ISS)》(Greipp等人，2005)和《骨髓瘤Mayo分层和风险适应性疗法：mSMART(The Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy:mSMART)》(Mikhael等人，2013)。

患有骨髓瘤的患者的治疗包括三个步骤：

-诱导阶段：旨在于自体干细胞移植之前减小肿瘤质量。此化学疗法通常包括免疫调节剂(诸如沙利度胺)、蛋白酶体抑制剂(诸如作为销售的硼替佐米)以及地塞米松。

-可能的自体干细胞移植在满足地响应于诱导阶段的符合条件的患者中进行。

-维持阶段：由化学疗法和免疫调节剂的组合组成，免疫调节剂可包括烷基化剂和来那度胺。维持此治疗直到患者复发。

然后可向复发的患者施用不同的治疗(Dispenzieri等人，2009)。

用于治疗MM的药剂被分成5个主要类别：烷基化剂、蒽环类、皮质类固醇、免疫调节剂以及蛋白酶体抑制剂。

体液免疫应答