[发明专利]用于制备舒更葡糖及其中间体的改进的方法

权利要求书

1.一种制备式I的舒更葡糖的方法，

包括，

a)使式II的γ-环糊精，

与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，

b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，

c)分离其中x为溴或氯的式III化合物的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，

d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，

e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物，

f)在碱金属醇盐碱存在下，在合适的有机溶剂中，使6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应以获得舒更葡糖。

2.制备式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的方法，其中x是溴或氯，

包括，

a)使式II的γ-环糊精，

与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，

b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，

c)分离6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，

d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，

e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物。

3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中合适的有机溶剂选自乙酸乙酯，乙腈，丙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜或其混合物。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述碱选自碱性或碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱性或碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐碱选自氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸锂，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂或其混合物。

6.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或其混合物。

7.根据权利要求1所述的方法、其中所述碱金属醇盐碱选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤f)的合适的有机溶剂是二甲基甲酰胺。

9.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中分离其中x为溴或氯的式III化合物的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，所述方法包括以下步骤：

a)使式II的γ-环糊精与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在二甲基甲酰胺中反应，

b1)添加选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇的醇，

b2)将步骤b1)的溶液与水、碱和醇的混合物混合，其中所述醇与步骤b1)中所用的相同，

b3)搅拌，

c)分离6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。

10.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述卤化剂是草酰氯或亚硫酰氯。

11.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中分离的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精为6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式，其具有在4.1、5.8、8.2、16.8和23.5±0.2度的2θ(θ)的折射角处的XRPD峰。

12.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中分离的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精为6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式，其具有在6.4、11.1、11.5、16.1和16.9±0.2度的2θ(θ)的折射角处的XRPD峰。

13.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中分离的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精为6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式，其具有在7.5、15.6、15.9、16.6和17.2±0.2度的2θ(θ)的折射角处的XRPD峰。