[发明专利]索拉贝隆两性离子及其应用

说明书

本申请涉及对下尿路症状(如，例如，膀胱过度活动症和前列腺疾病)的治疗有用的索拉贝隆两性离子。此外，本申请涉及用于治疗下尿路症状的利用索拉贝隆两性离子的药物组合物和治疗方法。本申请还涉及从索拉贝隆两性离子制备索拉贝隆盐酸盐的方法。

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年10月23日提交的美国临时申请号62/245,656；于2015年10月23日提交的美国临时申请号62/245,670；于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,327；于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,357；以及于2016年6月3日提交的美国临时申请号62/345,574的权益，上述申请的公开内容特此通过引用被整体并入。

概述

本申请的实施方案涉及用于β-3-肾上腺素受体激动剂索拉贝隆(solabegron)的制备方法，和在用于制备索拉贝隆的方法中有用的化合物以及包括对治疗目的有用的化合物的组合物。

β-肾上腺素受体属于介导激素肾上腺素和去甲肾上腺素的生理作用的肾上腺素受体家族。已经例如通过J R S Arch et.al.,Nature,309,163-165(1984)；C Wilsonet.al.,Eur.J.Pharmacol.,100,309-319(1984)；L J Emorine et.al.,Science,245,1118-1121(1989)；和A.Bianchetti et.al.Br.J.Pharmacol.,100,831-839(1990)描述了这样的受体。

在例如欧洲专利申请EP-A-0455006和EP-A-0543662中公开了对β-肾上腺素受体具有活性的苯乙醇胺衍生物。

肾上腺素受体的亚型α₁-、α₂-、β₁-、β₂-和β₃-可以基于其药理性质和生理效应被识别。刺激或阻断这些受体(但不包括β3)的化学试剂被广泛用于临床医学。最近，重点已经被放在特定的受体选择性，以便降低部分由与其他受体的相互作用引起的副作用。

已知β-肾上腺素受体(β₃和/或β-3)存在于脂肪组织和胃肠道中。具有β-肾上腺素受体激动剂活性的化合物也已经被描述为在高血糖症的治疗中是有用的；被描述为在下尿路症状(如，例如，膀胱过度活动症和前列腺疾病)的治疗中是有用的；被描述为动物生长促进剂；被描述为血小板聚集抑制剂；被描述为增强肌肉收缩剂；被描述为抗动脉粥样硬化剂；以及被描述为在青光眼的治疗中是有用的。

一种特别有用的β-3肾上腺素受体激动剂是3’-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基}乙基)氨基]联苯基-3-羧酸(以下简称“索拉贝隆”)式I：

索拉贝隆在美国专利号6,251,925中作为化合物、药物组合物和治疗方法被描述并且被要求保护，并且在美国专利号8,642,661和美国专利公布号2013/0172277A1中作为与抗毒蕈碱剂的组合疗法被描述和被要求保护。此外，Ohlstein等已经证明索拉贝隆显著降低具有中度至重度OAB的女性中的OAB的症状，表明索拉贝隆是安全的、耐受良好的，并且与安慰剂相比，未证明不良反应的显著差异。Ohlstein,E.H.,et al.,A Multicenter,Double-Blind,Randomized,Placebo-controlled Trial of theβ3-AdrenoceptorAgonist Solabegron for Overactive Bladder,Eur.Urol.,2012,62(5),834-40。美国临时专利申请号62/020,889描述了在健康人类志愿者中进行的药物相互作用研究，使用单独以及彼此组合施用的重复口服剂量的索拉贝隆和奥昔布宁，以便评定对药代动力学参数和药效学参数的影响，如通过排尿后残余(PVR)量测量。