[发明专利]嵌合抗原受体和使用方法

说明书

公开了包含肿瘤坏死因子受体超家族成员跨膜结构域的嵌合抗原受体。还公开了与所述嵌合抗原受体相关的核酸、重组表达载体、宿主细胞、抗原结合片段和药物组合物。还公开了在对象中治疗或预防癌症的方法和制备嵌合抗原受体T细胞的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.第119(e)节要求于2015年10月9日提交的美国临时专利申请No.62/239,509的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及癌症领域，特别地涉及包含肿瘤坏死因子受体超家族成员跨膜结构域的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)和使用方法。

背景技术

癌症是对人健康最致命的威胁之一。仅在美国，每年癌症影响接近 130万例新患者，并且其是继心血管疾病之后死亡的第二位主要原因，引起约四分之一的死亡。实体瘤是这些死亡中大多数的原因。尽管在某些癌症的医学治疗方面已取得显著进展，但是在过去的20年内所有癌症的总体5年存活率仅提高约10％。癌症或恶性肿瘤转移并且以不受控制的方式迅速生长，使得治疗极其困难。

嵌合抗原受体(CAR)是包含以下三个基本单元的杂合分子：(1)细胞外抗原结合基序、(2)连接/跨膜基序、和(3)细胞内T细胞信号转导基序(Long AH，Haso WM，OrentasRJ.Lessons learned from a highly-active CD22-specific chimeric antigenreceptor.Oncoimmunology.2013；2 (4)：e23621)。CAR的抗原结合基序通常参照单链可变片段(single chain Fragment variable，scFv)：免疫球蛋白(Ig)分子的最小结合结构域。还已改造了可替选的抗原结合基序，例如受体配体(即已将IL-13改造成与肿瘤表达的IL-13受体结合)、完整免疫受体、文库来源肽和先天免疫系统效应分子(例如NKG2D)。用于CAR表达的可替选细胞靶标(例如NK 或γ-δ T细胞)也在开发之中(Brown CE等Clin CancerRes. 2012；18(8)：2199-209；Lehner M等PLoS One.2012；7(2)：e31210)。关于限定最活跃的T细胞群以使用CAR载体进行转导、确定最佳的培养和扩增技术、以及限定CAR蛋白结构本身的分子细节仍然是大量的工作。